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Toxi col og i e/P h fr r m a co I ogi e T aislie et ch I ronlque 1. Toxicitd ai

Toxi col og i e/P h fr r m a co I ogi e T aislie et ch I ronlque 1. Toxicitd aig[ie 1. 1. Ddfinition de la toxicit6 aigiie Les essais en toxicit6 aigue sont les plus couramment utilis6s, ils co dose unique de la substance 6tudi6e durant une courte p6riode lzq, 4g, d6terminer la dose toxique et d'6tudier les sympt6mes d,intoxication. 1. 2. Ddtermination de la dose toxigue a, oose minimdle mortelle : obtenue par injection en jusqu'e l'arr6t cardiaque. Elle donne une id6e ddterrniner le degr6 de toxicitd de chaque la dose ldtale qui tue 100 % de la population i administrer une afin de d'une substance ques e tester et e i une DLrco cad la substance, est toxique une dose en mg / ks ndcessaire pour tuer en uelle a 6t6 testde le produit. Cette dose correspond i oA population sur laquelle a 6td test6e la substance faible D.rn.m fAible -+ la D.fn.m {leVde -*5' la &. ffimsm $d#'wfm Sffiffi 24 heures 50 % de la DLso cid la dose (DLso) la q DLso DLso faible toxicitd forte c, Cdlcul DLso: La premidre 6tude exp6rimentale de la toxicit6 aigile a 6t6 r6alis6e par &administrant par voie l.v du chlorhydrate de cocaine i des souris. Les furent les suivants : a Mdster 7 Eiotechnologie et Sontd , a Ioxfco t og i e/ P ha r m s co I o g i e & ; dose maximale toldrde ou D.M.T B : dose ldtale Sfi % ou DLso C : dose ldtale L00 % ou Dlrao { Pour tracer la courbe, il 6b7 ,/ Pour rendre cette Y, de mortalitd % f,ge de d, lncanvinients de la courbe de TREVAIU: En mesurant dose : { En ne d6termine pas Ia sensibilit6 des animaux morts lorsque la dose augmente, cid non seulement aux anirnaux t a pr6c6dentes, donc la cour"be d % de mortalit6 effi# % 5A% Courbe de THEVRN 0,3 0,5 de souris de la cumu16 d'animaux le % obtenu correspond 6galement e toutes les doses est cou de fr6quence cumult!e. un nombre important d'animaux. BLISS 1934 a proposd une dchelle spdciale pour les fl*unh* d* ffiL*$S Unit6 probits 6,29 3r?e Lsg de la dcse fl *# 100 $fi% s&$6 5$*6 4.$96 3S?6 r$s l096 5,52 5 4,48 r"1 B,rg ft ffi L "f f i.5ij f "f -i "{ "/ f "f i "{ f f f Master 7 Eiotechnologie et Sdntd le en Toxi co I ag i e/ P h a rm a co I ogi e 1. 3. Protocole exp€rimental d'6tude de la toxicit6 aigiie o. Chalx des onimoux : r' Choix d'espAce aussi proche que possible de l'homme pour mieux extrapoler de l'animal i l'homme r' Choax d'espAce dont on connait la g6n6tique, anatomie, physiologie, r6gime alimentaire, etc.... r' Choix d'esp6ce pour la facilit6 de manipulation dans un laboratoire r' Choix d'espdce dans un but 6conomique qui ne co0te pas chdre "/ choix d'esplces d'animaux qui ont le m6me 6ge, sexe, pour une meilleure comparaison { Choix d'espdce obtenue d'animaleries stdrilisation des lieux d'dlevage et de la ne stdrile (propret6 et h, Choix des doses ; ,/ On choisit gdndralement 3 doses et forte { On attribue ir chaque dose a plus d'un lot appel6 tdmoin Dl : LO% D2:50% Lot D3 Tdmoin T c. Chofx des lofs ; Qgr,rybre fixe d'animaux par lot, exemple 30 animaux / lot. Ce choix permet cdmparaison entre les lots ainsiqu'une excellente exploitation statistique. e animald'un m6me lot regoit une m6me dose identique et unique de la substance , ffi€tis la dose administrde est diff6rente d'un lot i un autre. d. Chotx du solvqnt.' Le solvant doit 6tre atoxique, il est administr6 au t6moin pour une inertion chimique. e. Voie d'adminlstration : ll existe diff6rentes voies d'entr6es d'une substance toxique dans l'organisme dont les voies cutan6e et respiratoire, mais les plus utilis6es en exp6rimentation sont la voie orale et lV utilis6es en clinique th6rapeutique pour les m6dicaments. Master 1 Eiotechnologie et Sdntf lot un a Toxi col ogi e/ P hs r m s col og i e f. Volume d'odministration : Ce volume est diffErent d'un produit i un autre, la concentration doit 6tre connue de la maniEre la plus pr6cise, d'une m6me concentration on peut avoir plusieurs volumes. g. Vitesse d'administration: l-a vitesse d'administration doit 6tre lente pour 6viter toute complication" h. Protocole exp€rimental : ,/ Laisser aux animaux une pdriode d'adaptation { ttablir une courbe ponddrale avant Ie test ,/ Faire un bilan biochirnique et hdmatologique * I'animal ,/ Laisser les animaux e jeun la veille du test ,/ On adrninistre la dose du produfi e tester ,/ Apr0s 24 heures on compte le nombre d et animaux restant { Apr&s le sacrifice on fait un d lan h6matologique { On effectue une dissection et une ,/ On conclut avec un e sur les organes et tissus des animaux morts et des de ldsions faites par la substance testde L" 4, Facteurs 8ffiffi s. Ffrcteurs liis - La sensibilitd ------r, nitd mf,le et femelle ---& hormonale jeu ne / vieux * mati&regrasse - Hetat physiologique et pathologique ,---+ grossesse, insuffisance r6nale ou h6patique b. Focteurs lids dr la substance toxique : - La voie d'administration ---+ lV plus dangereuse - La nature du v6hicule -+ Lipides ----+ plus dangereux . - La vitesse d'administration -------+ aggravation de la toxicit6 le a Master 7 Biotechnologie et Santd T oxi c o I og i e/ P h a rm o col og i e c, Fqdeurc ll6s d fexposition d d'autres substqnces 6trangEres (interadion) - Synergie additif = effet global, A + B *..,... * Synergie renforgatrice ou potentialisation - Antagonisme partiel et total; partiel : A + B plus faible que la substance administr6e; total : A+B=0 ede ddduire e toxiques partir des r6sultats expdrimentaux obtenus chez les animaux les ou mortelles chez l'homme d'oil l'extr6me prudence lors de rdsultats obtenus chez les animaux e l'homrne et ceci i cause : ,/ de sensibilit6 entre l'animal et l'homme / De la diffdrence entre l'animal et l'homme sur le plan pharmacocindtique et biotransformation m6tabolique. { Du nombre d'animaux test6s qui est faible par apport ir Ia population humaine susceptible d'6tre exposde i Ia substance toxique. { De certains effets qui ne peuvent 6tre mis en 6vidence chez les animaux par apport i l'homme comme les maux de t€te, c6phal6es, somnolence, br0lures gastriques, etc. nt l' Master 7 Biotechnologie et Santi - Administration ant6rieure/Accoutumance : tol6rance acquise d'administration r6p6t6es de certains produits, exemple : tabac, alcool, i survient lors Sensibilisation ou intoldrance acquise : elle peut 6tre naturelle l'atropine) ou acquise (ex. sensibilitd aux antibiotiques) 1.5. Csnclusion l;-'intdret de l'dvaluation de la toxicit6 aiglie des substances chimiques selon leur toxicitd relative, surdosage mais aussi la programmation des 6tudes de toxicitd chez l'homme. L'organisation mondiale de la sant6 (OMSI a classd les de danger selon leur toxicitd aigrie selon le tableau suivant : e (' Toxi ca t ag i e/ P h n r rn o ca I o g i e 2. Toxicitd chronique 2. 1. D6finition de la toxicit6 chronique - Absorption de doses minlmes de certaines substances, r6p€t6es pendant une longue pdriode. - Produit une toxlcitd beaucoup plus dangereuse parce qu'apparaissant en g6n6ral sans aucun signe d'alarme. - Se fait par accumulation du toxique dans l'organisme, la quantit6 6li quantit6 absorb6e. Ex. poisons cumulatifs (les mdtaux lourds). - Se fait par accumulation des effets engendr6s par des expositions itionnant sans que le toxique ne s'accumule dans l'organisme. Ex. 2.2. Objectifs de l'6tude de la toxicit6 chroniq - Mieux conna?tre les effets ind6sirables dus e une - Pr6ciser la nature des effets toxiques, les - Ddterminer la dose sans effet Faire une 6tude du destinde a mettre en 6vidence l'apparition de cancers prolongde d'un produit. 2. 3. Etude de Ia - Durde de l' e 1 ann6e avec un choix de trois doses comprises entre }e L/30 et le Choix d'une dose faible de la dose thdrapeutique pr6sumde. Choix d'une dose forte d'effets nocifs (fonctionnels, biologiques ou anatomiques). de marnmif6res dont l'une ne doit pas 6tre un rongeur. Choix d'animaux des inf6rieure a la 2 2 de 10 anirnaux par lot et un lot tdmoin * La voie ministration est celle prdvue pour l'emploi thdrapeutique. - Observation clinigue des effets neurologiques et intestinaux. - Observation de la courbe pond6rale des animaux, et leur consommation alirnentaire (au moins 1 fois par semaine). - Pr6,c6der l'exp6rimentation par des exlmens hdmatologiques et biochimiques. Ces examens sont r6p6tt{s i intervalle r6gulier durant l'6tude de la toxicit6. t' Master 7 Eiotechnologie et Santd tt Toxi ca I o g i e/ F h o rm a co I ogi e - A l'issue de l'exp6rimentation, les animaux sont sacrifi6s, des elomens macroscopique et microscopique sont r€alis6s {6tude anatomo-pathologique} 2.4. Etude du pouvoir canc6rogEne - Cette 6tude se fait le plus souvent chez le rat et la souris. - N6cessite une surveillance des animaux pendant toute leur uploads/s1/ cours-toxicologie2.pdf