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Biotransformation des toxiques

Chapitre VIIIBIOTRANSFORMATION DES TOXIQUES A BENSAKHRIA Introduction La biotransformation est le processus par lequel une molécule mère subit une transformation catalysée par des enzymes spéci ?ques en métabolites ultérieurement convertis en dérivés conjugués Les métabolites et les dérivés conjugués sont plus hydrosolubles plus polaires et donc plus facilement éliminables par le rein et ne subissent pas de réabsorption tubulaire But Détoxication en atténuant la toxicité du toxique ou bio-activation en transformant ce dernier en métabolite plus toxique Mécanismes Les réactions de la phase I Oxydation Ce processus s ? e ?ectue par un système monooxygénase dépendant du Cyt P Majoritairement localisé dans les microsomes hépatiques Il y a consommation du NADPH nicotinamide phosphate réduit et de l ? oxygène moléculaire Le Cyt P est une hémoprotéine majoritairement localisée dans les microsomes hépatiques et la face externe de la membrane du réticulum endoplasmique RE Composée d ? un groupement prosthétique l ? hème Une protoporphyrine IX FeIII Une apoprotéine de - kda qui permet sa classi ?cation Elle absorbe à nm en spectrophotométrie Deux éléments sont indispensables pour le fonctionnement du Cyt P NADPH et la Cyt P réductase CBiotransformation des toxiques Mécanisme d ? action Figure Oxydation par le système monooxygénaskque dépendant du Cyt P - Liaison Fe Cyt P et substrat - Réduction du Fe en Fe Formation d ? un complexe Cyt P ferreux ?? substrat - Fixation de l ? oxygène moléculaire et production du complexe oxyferricytochrome - Oxydation du complexe Cyt P ferreux ?? substrat Fe à Fe et réduction de l ? O en O - - Réduction de O - en O - - Formation de substrat hydroxylé une molécule d ? eau à partir du complexe Substrat-Cyt P Fe ?? OOH Puis régénération du Cyt P Fe Réduction de l ? O par le Cyt P Dans certains cas l ? auto-oxydation du complexe O -Cyt P Fe II pourrait libérer l ? anion superoxyde barbituriques L ? anion superoxyde se dismute par la réaction de dismutation en peroxyde d ? hydrogène H O et en dioxygène selon la réaction suivante O - H O ? H O O HOEn présence de certains métaux de transition l ? anion superoxyde peut réagir aussi avec le peroxyde d ? hydrogène H O pour engendrer des radicaux hydroxyles OH capables d ? oxyder certains substrats O - H O ? OH- OH IO IO oxygène singulet produit par réarrangement des é Activité peroxydsique du Cyt P En présence de di ?érents hydroperoxydes hydroperoxydes dérivés des AG non saturés le Cyt P peut catalyser l ? hydroxylation de di ?érents substrats TOXICOLOGIE GÉNÉRALE CBiotransformation de toxiques Monooxygénase dépendant du FAD Ce système enzymatique microsomique peut catalyser l ? oxydation des divers composés aminés soufrés séléniés pesticides organophosphorés Deux enzymes clés Cyclooxygénase COX peroxydase Contrairement au système microoxygénasique dépendant du Cyt P la ?xation du substrat s ? e ?ectue après la réaction avec l ? oxygène C ? est un système moins dépendant de la structure