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21/07/2014 1 Institut de Formation en Soins Infirmiers – 2ème Année Année unive

21/07/2014 1 Institut de Formation en Soins Infirmiers – 2ème Année Année universitaire 2014 - 2015 Les antibiotiques Matthieu Roustit Pharmacologie clinique Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université Joseph Fourier Centre d’Investigation Clinique – Inserm CIC3, CHU de Grenoble Introduction 21/07/2014 2 Les antibiotiques Un peu d’histoire • Début XXème siècle : – infections bactériennes = 1ère cause de décès • La pénicilline – 1928 : découverte par Fleming – 1940 : isolée (Florey & Chain) – 1941 : premier usage thérapeutique (armée US) – 1943 : AMM Etats-Unis – 1945 : Prix Nobel • 1940-1960 : nombreuses familles découvertes Les antibiotiques Découverte des antibiotiques Norrby SR et al, Lancet Infect Dis. 2005 Feb;5(2):115-9. 21/07/2014 3 Les antibiotiques Quelques chiffres • 100 millions de prescriptions d’ATB/an en France • 80% ville / 20% hôpital • Plus d’1/3 pour des infections virales • France = 1er consommateur européen • 50 % des souches de pneumocoques ont une sensibilité diminuée à la pénicilline. • > 20 % d’E coli résistants aux fluoroquinolones au CHU de Grenoble… Les antibiotiques Position de la France en Europe 21/07/2014 4 Les antibiotiques Entre 2001 et 2007… PLoS Med. 2009 June; 6(6): e1000084. Les antibiotiques Pharmacologie des antibiotiques • Action sur bactérie bactériostatique ou bactéricide • Interagissent aussi avec l’organisme Organisme Antibiotique PHARMACOCINETIQUE Bactérie Pouvoir pathogène Défense immunitaire Résistances Effet bactéricide/ bactériostatique EI 21/07/2014 5 Mode d’action des antibiotiques Les antibiotiques Mode d’action des antibiotiques Inhibition de la synthèse de la paroi Action sur l’ADN Inhibition de la synthèse des protéines Destruction de la membrane cytoplasmique 21/07/2014 6 Les antibiotiques Inhibiteurs de la synthèse de la paroi • β-lactamines – Cible = PLP (« protéine liant les pénicillines »), enzyme impliquée dans la synthèse du peptidoglycane – Structure différente • Glycopeptides (vancomycine, téicoplanine) – Grosses molécules, empêchent la synthèse du peptidoglycane – Ne passent pas les porines inactives sur Gram - Gram – Gram + Vancomycine Les antibiotiques Inhibiteurs de la synthèse des protéines • Action sur les ribosomes bactériens • Localisation cytoplasmique • 2 sous-unités : 30S et 50S • Aminosides – Fixation sous-unité 30S – Rapidement bactéricides • Tétracyclines – Fixation sous-unité 30S • Macrolides – Fixation sous-unité 50S 21/07/2014 7 Les antibiotiques Action sur l’ADN bactérien • Fluoroquinolones – Liaison à une topo-isomérase – Bactéricidie rapide • Sulfamides – Analogues structuraux acide p-aminobenzoïque – Inhibition d’une enzyme impliquée dans la synthèse des folates – Folates acides nucléiques – Bactériostatiques Stratégie thérapeutique 21/07/2014 8 Stratégie de traitement antibiotique à l’hôpital Traitement empirique (clinique, écologie locale) Ré‐évaluation du traitement Rétrécissement du spectre Evolution clinique, données microbiologiques (antibiogramme) Antibioprophylaxie Traitement Curatif Préventif Objectif = prévenir une infection Recomman‐ dations Nationales Locales(CAI) Les antibiotiques Le choix d’un traitement antibiotique • Meilleur compromis entre critères – Pharmacocinétiques site de l’infection – Microbiologiques spectre – Physiopathologiques CI éventuelles (grossesse, enfant, allergies, IR…) – Toxiques – Economiques • Associations possibles • Voie et rythme d’administration Inefficacité ≠ résistance! 21/07/2014 9 Les antibiotiques Spectre • Ensemble des germes sur lesquels est actif un agent anti-infectieux • Bactéries antibiogramme • Corrélation entre concentration minimale inhibitrice (CMI) et diamètre zones d’inhibition ce n’est pas du « tout ou rien » Résistante Sensible Les antibiotiques L’antibiogramme • Réalisé à partir de prélèvements biologiques – Hémocultures – Examen cytobactériologique des urines (ECBU) – Expectorations – Prélèvements cutanés • Avant traitement (sauf exceptions) • Qualité du prélèvement : – Risque de contamination interprétation difficile 21/07/2014 10 Les antibiotiques Associations d’antibiotiques • Utiles pour… – Elargir le spectre – Renforcer la bactéricidie – Prévenir l’émergence de résistances • Mais… – Augmentation de la pression de sélection (flore commensale) – Risque iatrogène • Donc réservées : – Aux infections graves – Aux sujets les plus à risque – En début de traitement surtout – Pour une période limitée Les classes d’antibiotiques 21/07/2014 11 Les antibiotiques Les Bêta-lactamines • Structure commune = cycle β-lactame Pénicillines Céphalosporines Carbapénèmes Pénicillines G et V Pénicillines A Pénicillines M Uréidopénicillines Carboxypénicillines 1ère génération = C1G 2ème génération = C2G 3ème génération = C3G (« 4ème génération = C4G ») Imipénème‐cilastatine Tienam® Méropénème Meronem® Ertapénème Invanz® Doripénème Doribax® Les antibiotiques Pénicillines G et V Classification Pénicilline G (parentérale) Pénicilline V (orale) Médicaments Benzylpénicilline Penicilline G® Extencilline ® (forme retard) Phénoxyméthylpénicilline Oracilline® Spectre Streptocoques, Neisseria, Treponema pallidum Pharmacocinétique Instable en milieu acide absorption digestive nulle ; diffusion correcte Stable en milieu acide per os Demi‐vie courte Indications Syphilis Erysipèle, RAA Prophylaxie ++ EI Troubles digestifs Allergies : manifestation cutanées++ (maculopapuleuses), œdème Quincke EI cutanés non allergiques Réaction de Herxheimer (syphilis) : fièvre, frissons, myalgies, flush, prurit Extencilline® injection IM très douloureuse (Emla® possible) Administration IV ou IM (inj unique pour Extencilline®) 2 à 4 prises/j selon indications 21/07/2014 12 Les antibiotiques Pénicillines A et M Classification Pénicillines A Pénicillines M Médicaments Amoxicilline Clamoxyl®, Agram®… Ampicilline Ampicilline Panpharma® Amoxicilline + acide clavulanique Augmentin®, génériques Oxacilline Bristopen® Cloxacilline Orbenine® Spectre Streptocoques (pneumocoques : PSDP!), entérocoques, Neisseria, entérobactéries Elargissement du spectre aux germes producteurs de B‐ lactamase Staphylocoques (= « méti‐S ») Rq : les staphylocoques résistants aux pénicillines M sont dits « méti‐R » PK Absorption digestive bonne pour amox et péni M, mauvaise pour ampicilline Bonne diffusion tissulaire Indications Nombreuses ! Inf. broncho‐pulmonaires, ORL, urinaires, maladie de Lyme, endocardite, etc. Infections à staphylocoque méti‐S EI Troubles digestifs, Allergies+++ Réactions cutanées augmentées si association allopurinol (Zyloric®) ou MNI Administration Amox: orale, IM, IV ; Augmentin® : orale ou IV (pas IM) dilution dans NaCl (pas glucosé) Ne pas dépasser 1g en IVD (au‐delà : perf 30 min) orale, IM, IV Les antibiotiques Carboxypénicillines et Uréidopénicillines Classification Carboxypénicilline Uréidopénicilline Médicaments Ticarcilline Ticarpen® Ticarcilline + ac. clavulanique Claventin ® Pipéracilline Génériques Pipéracilline + tazobactam Tazociline® Spectre Très large (élargi avec inhibiteur β‐lactamase), y compris Pseudmonas aeruginosa ; Staph meti‐R et intracellulaires résistants PK Pas absorbées par voie orale usage parentéral Bonne diffusion tissulaire Indications Usage hospitalier – réservés aux infections sévères EI Troubles digestifs, Allergies+++ Troubles ioniques surveiller la kaliémie Administration IV (perfusion) 21/07/2014 13 Les antibiotiques Beta-lactamases et inhibiteurs • Exemple : – Escherichia coli résistant aux pénicillines à large spectre produit une enzyme qui détruit l’ATB = β-lactamase • Inhibiteurs β-lactamase – Associés aux pénicillines • Acide clavulanique • Tazobactam – élargissement du spectre amoxicilline ticarcilline pipéracilline Amoxicilline + acide clavulanique Ticarcilline + acide clavulanique Pipéracilline + tazobactam Les antibiotiques Céphalosporines Classification C1G C2G C3G Médicaments Cefaclor Alfatil®, Cefalexine Keforal®, Cefradine Dexef®, Cefadroxil, Cefalotine, Cefazoline, Cefatrizine Cefuroxime Zinnat®, Cefamandole, Cefoxitine, Orales Cefixime Oroken®, Cefpodoxime Orelox®, Cefotiam Taketiam® Injectables Cefotaxime Claforan®, Ceftriaxone Rocephine®, Ceftazidime Fortum® C3G à spectre étendu (« C4G ») Cefepime Axepim®, Cefpirome Cefrom® Spectre Cocci, entérobact. Elargi vers BGN Activité supérieure sur BGN Rq : ceftazidime, cefepime, cefpirome pyo Administration Orale, IV ou IM (selon molécules) Orale, IV ou IM Orale IV ou IM Ceftriaxone Nombreuses incompatibilités; NE PAS MELANGER AU CALCIUM Cefepime : IV ou IM Cefpirome : IV uniquement 21/07/2014 14 Les antibiotiques Céphalosporines : EI et surveillance • Allergies – Réactions cutanées++ (urticaire, éruptions maculo-papuleuses) – Éosinophilie, œdème de Quinke… choc anaphylactique – Réactions croisées avec pénicillines : <10% des cas • Ceftriaxone précipitation avec calcium – Manifestations hépatobiliaires ou rénales • Troubles digestifs • Douleurs au point d’injection • Encéphalopathies très rares (surtout si très fortes doses, insuffisance rénale) Les antibiotiques Aminosides Amikacine, gentamicine, nétilmicine, tobramycine • Bactéricides (concentration-dépendants) • Spectre large • Indiqués dans les infections graves, en association • Marge thérapeutique étroite STP • EI : – Néphrotoxicité surveillance créatininémie et STP (taux résiduels) bonne hydratation – Toxicité cochléo-vestibulaire troubles auditifs irréversibles 21/07/2014 15 Les antibiotiques Macrolides et apparentés • Bactériostatiques • Spectre – Gram + essentiellement – Bonne pénétration cellulaire actifs sur certaines bactéries intracellulaires (légionnelle) • Usage ambulatoire+++ • Utilisation possible pendant grossesse • Inhibiteurs du CYP3A interactions++ – Clarithromycine, érythromycine, roxithromycine Les antibiotiques Macrolides et apparentés Macrolides Synergistines Lincosamides Azithromycine Zithromax® Pristinamycine Pyostacine® Clindamycine Dalacine® Clarithromycine Zeclar®, Naxy® Erythromycine Josamycine Josacine® Roxithromycine Rulid® Spiramycine Rovamycine® Télithromycine Ketek® Voie orale principalement 21/07/2014 16 Les antibiotiques Fluoroquinolones • Bactéricidie rapide • Spectre large • Très bonne diffusion (y compris dans l’os) • Diffusion ds cellule actives contre germes IC • Excellente biodisponibilité orale voie orale+++ • Attention aux résistances ! • EI : – Photosensibilisation éviter exposition solaire, protection – Tendinopathies (rupture tendon d’Achille) attention activité – Baisse du seuil épileptogène – Troubles du rythmes (rares) – Arthralgies, arthropathies (enfants++) usage restreint Les antibiotiques Quinolones et fluoroquinolones Quinolones Fluoroquinolones Fluoroquinolones antipneumococciques Acide pipémidique Pipram® Ciprofloxacine Ciflox® Lévofloxacine Tavanic® Enoxacine Enoxor® Moxifloxacine Izilox® Loméfloxacine Logiflox® Norfloxacine Noroxine® Ofloxacine Oflocet® Pefloxacine Peflacine® 21/07/2014 17 Les antibiotiques Glycopeptides vancomycine, téicoplanine Targocid® • Actifs sur Gram+ (y compris SAMR!) • Réservés aux infections graves, notamment à SAMR • Usage hospitalier • Marge thérapeutique étroite STP • Toxicité rénale • Vancomycine : perfusion IV lente (>1 h) (« red man syndrome ») toutes les 12h ou perfusion continue (PSE) • Téicoplanine : IV ou IM Les antibiotiques Autres antibiotiques • Tétracyclines (doxycycline Vibramycine®, Doxypalu®) – Indiquées ds infection IC – Prophylaxie/traitement paludisme – uploads/Histoire/ antibio-france.pdf