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1 1) Introduction L’aspirine est un médicament mondialement reconnu pour ses pr

1 1) Introduction L’aspirine est un médicament mondialement reconnu pour ses propriétés analgésiques (diminution de la douleur), antipyrétique (diminution de la fièvre) et anti-inflammatoire. C’est le médicament le plus consommé au monde : 40 000 tonnes par an. L’appellation aspirine vient du nom Aspirin®, déposé par la société pharmaceutique Bayer en 1899. 2) Aspect historique Même si l’aspirine, dont le principal composant est l’acide acétylsalicylique, a été officiellement découverte en 1859, l’histoire de ce médicament remonte a loin. En effet, Hippocrate, un médecin Grec, utilisais déjà un jus extrait d’écorce de saule contre la douleur et la fièvre. Nous savons maintenant que ce jus est en fait de l’acide salicylique. (Dérivé du mot latin : salix = saule). Ce produit était aussi utilisé par les romains et autres mais il fut oublié pendant la période du Moyen-âge. Ce n’est qu’en 1763 qu’Edward Stone, un savant anglais, présentât un rapport à la 'Royal Society of London' (une société scientifique très réputée en Angleterre) sur des expériences concluantes au cours desquelles des écorces de saule avaient été administrées à des patients atteints de fièvre. En 1828, Johann Andreas Buchner, professeur en pharmacologie à Munich, prépara un extrait d'écorce de saule mélangé à de l'eau. Il obtint une substance jaunâtre, qu'il appela 'salicine' et en 1838, un jeune chimiste Italien réussi à former de l’acide salicylique, utilisé comme médicament mais de saveur désagréable et provocant de graves brulures stomacales. En 1853 le chimiste français Charles Frédéric Gerhardt, parvint à transformer chimiquement l'acide salicylique par acétylation. Il en résultat de l’acide acétylsalicylique dans une forme brute, chimiquement impur et donc instable. Plus tard en 1897, Félix Hoffmann, chercheur chez Bayer, réussira à produire de l’acide acétylsalicylique pur et efficace. Ce médicament sera ensuite industrialisé puis nommé Aspirin®. 2 3) Aspect Chimique Il y a deux différentes manières de produire de l’aspirine. La manière utilisée en laboratoire et l’autre façon utilisée pour l’industrie pharmaceutique. A) Voici la procédure industrielle : La synthèse de l’acide acétylsalicylique se fait en plusieurs étapes : - Premièrement, il faut faire réagir du phénol avec de l’hydroxyde de sodium pour donner du phénolate de sodium : C6H5OH + NaOH  C6H5ONa + H2O - Ensuite le phénolate de sodium est réduit en poudre fine puis traité par du dioxyde de carbone sous pression et à température élevées pour donner du salicylate de sodium : C6H5ONa + CO2  C7H5NaO3 - Par après, le salicylate de sodium formé est dissous dans de l’eau puis est décoloré par le passage sur du charbon actif avant d’être transformé en acide salicylique, solide, par réaction avec l’acide sulfurique : C7H5NaO3 + H2SO4  C7H6O3 + H2O - Et enfin, on procède à l’estérification de l’acide salicylique pour former de l’acide acétylsalicylique : C7H6O3 + C4H6O3  C9H8O4 + HC2H3O2 Cette dernière étape est le passage à l’aspirine, l’acide salicylique est chauffé avec l’anhydride acétique à 90°C pendant 20 heures. L’acide acétylsalicylique se forme alors. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, l’acide acétylsalicylique se précipite en cristaux qui sont séparés par filtration, rincés puis séchés. L'acide acétylsalicylique ainsi obtenu est alors mis sous forme commerciale c'est-à-dire sous forme de pastilles ou autres… Fig. 1 3 Voici un bref schéma de du circuit dans lequel se forme l’acide acétylsalicylique : 1. Synthèse 2. Cristallisation 3. Séparation solide/liquide 4. Séchage 5. Séparation gaz/solide 6. Mise en forme B) La procédure à suivre en laboratoire : En laboratoire, la synthèse de l’aspirine se fait directement à partir de l’estérification de l’acide salicylique selon la réaction suivante : Acide Salicylique + Anhydride Acétique  Acide Acétylsalicylique + Acide Acétique La réaction peut être accélérée par une catalyse acide qui ici sera de l’acide sulfurique concentré. 1) La synthèse : - Chauffer l’eau du bain marie à 60°C. - Placer une masse m (ici on prendra 5g) d’acide salicylique dans un erlenmeyer sec de 250 cm³. - Ajouter 7cm³ d’anhydre acétique et 7 gouttes d’acide sulfurique concentré (prudemment). - Mélanger les réactifs à l’aide d’une baguette de verre. - Réaliser le montage de la figure 1 se trouvant ci-dessous. - Chauffer au bain-marie à 60°C pendant 30 min en agitant à l’aide de l’agitateur magnétique. - Laisser refroidir dans la glace, l’AAS (acide acétylsalicylique) précipite. - Après refroidissement, ajouter 150 cm³ d’eau. - Essorer sur Büchner avec un papier filtre. - Prélever une pointe de spatule en vue d’une chromatographie sur couche mince (CCM) L'acide acétylsalicylique obtenu est impur ; il doit être purifié. 4 Fig.2 2) La purification par recristallisation : Nous utiliserons ici un solvant pour cristallisation sous les mesures suivantes : un volume d’éthanol pour trois volumes d’eau. - Introduire l’AAS dans l’erlenmeyer de 250 cm³. - Ajouter 30 cm³ de solvant, et replacer sur l’erlenmeyer le réfrigérant ascendant. (voir figure 2) - Chauffer au bain-marie à l’aide de la plaque chauffante. - Porter à ébullition. Si tout l’AAS n’est pas solubilisé, ajouter 10 cm³ du solvant puis reporter à ébullition. - Répéter l’opération jusqu’à dissolution complète. - Laisser refroidir dans la glace. Les cristaux apparaissent. - Essorer sur Büchner comme précédemment. - Prélever une pointe de spatule de l’AAS recristallisé en vue d’une CCM et du test au chlorure ferrique. Nous obtenons cette fois ci de l’acide acétylsalicylique pur. Nous allons procéder a des test d’identifications. 3) Vérification par le chlorure de fer : Nous allons utiliser le chlorure de fer III pour identifier la fonction phénol. En effet, la solution jaune de FeCl3, en présence de la fonction phénol, devient violette et donc révèlera la présence d’acide salicylique caractérisé par une fonction phénol. Si seul l’AAS est présent, la solution restera jaune. - Prendre 3 tubes à essais, introduire dans le premier une pointe d’acide salicylique, dans le deuxième, de l’AAS recristallisé et dans le troisième tube, de l’aspirine commerciale. - Dans chacun d’eux, ajouter environ 3 cm³ d’eau et 1 cm³ de chlorure ferrique 0.1 mol/L. Résultats : Le premier tube à essais est mauve car il contient de l’acide salicylique et les deux autres restent jaunes. Il y a donc aucune réaction et les deux tubes à essais contiennent donc de l’AAS pur. 1 réfrigérant ascendant 2 erlenmeyer contenant le mélange réactionnel 3 agitateur magnétique chauffant 4 valet 5 support 6 : sortie de l’eau 7 arrivée d’eau 8 : bain Marie. 5 4) Vérification par Chromatographie : On identifie l'aspirine ainsi synthétisée à l'aide d'une chromatographie sur Couche Mince et on vérifie sa pureté. - Dissoudre une pointe de spatule dans 3 cm³ de solvant dans un tube à essais (le solvant contient des quantités équivolumiques de chloroforme et de méthanol). - Réaliser les 4 solutions avec 1) l’acide salicylique, 2) l’aspirine commerciale, 3) l’AAS synthétisé avant recristallisation et 4) l’AAS synthétisé recristallisé. - Sur deux plaques de chromatographie distinctes, tirer une ligne au crayon. - Déposer sur la ligne, à l’aide de capillaires différents une goutte des solutions préparées, c'est-à-dire un spot : a) Sur la première plaque l’acide salicylique et l’aspirine commerciale. b) Sur la deuxième l’AAS avant recristallisation et l’AAS recristallisé. - ! Attention ! Les 2 spots doivent être doivent séparés. - Passer la plaque de chromatographie sous la lampe UV pour vérifier la position des spots. - ! Attention ! Le port des lunettes est obligatoire (risque de conjonctivite). - Passer la plaque de chromatographie dans la chambre d’élution. Ne pas déplacer la chambre d’élution. - Laisser l’éluant migrer jusqu'à 1 cm du bord supérieur. - Retirer la plaque de chromatographie et tracer une ligne au crayon pour noter le front des solvants. - Laisser sécher. - Passer sous la lampe UV, noter au crayon le nouvel emplacement des spots. On compare les emplacements des spots. La mesure de l’emplacement ainsi que l'absence de taches secondaires de l’AAS recristallisé démontre la pureté du produit (c'est bien de l'aspirine pur). Fig.3 Fig.4 4) Action de l’aspirine A) La Douleur Les prostaglandines jouent un rôle très important dans la douleur. En effet, les prostaglandines favorisent l’activité électrique des récepteurs de la douleur et abaissent leur seuil minimal de stimulation. Diverses molécules (tel que la serotonine, l’histamine, la bradykinine) sont libérées lors d’une lésion tissulaire et activent les récepteurs nerveux de la douleur tandis que les prostaglandines les sensibilisent et les renforcent . Ce qui veut dire que l’on ressentira, de toute logique, de manière plus intense la douleur la où les prostaglandines agissent. 6 Ces prostaglandines (appelés comme cela car on a tout d'abord cru qu'elles étaient synthétisées par la prostate), sont produites par des enzymes clés : Les cyclooxygénases (COX 1 et COX 2). En inhibant l’activité des enzymes cyclooxygénases, l’aspirine empêche la production des prostaglandines au niveau des terminaisons nerveuses périphériques et atténue donc la douleur à l’endroit même de la lésion. (En effet, l'acide acétylsalicylique agit comme un donneur de groupe acétyl- CH -CO-. Il est ainsi transformé en acide salicylique, principal 3 métabolite. L'acétyle se fixe sur un acide sérine de la cyclooxygénase ce qui produit une inhibition irréversible de l'enzyme.) Figure 5 : La uploads/s3/ aspirine.pdf