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Érudit est un consortium interuniversitaire sans but lucratif composé de l'Université de Montréal, l'Université Laval et l'Université du Québec à Montréal. Il a pour mission la promotion et la valorisation de la recherche. Érudit offre des services d'édition numérique de documents scientifiques depuis 1998. Pour communiquer avec les responsables d'Érudit : erudit@umontreal.ca Article Marc Foretz, Nellie Taleux, Bruno Guigas, Sandrine Horman, Christophe Beauloye, Fabrizio Andreelli, Luc Bertrand et Benoît Viollet M/S : médecine sciences, vol. 22, n° 4, 2006, p. 381-388. Pour citer cet article, utiliser l'information suivante : URI: http://id.erudit.org/iderudit/012810ar Note : les règles d'écriture des références bibliographiques peuvent varier selon les différents domaines du savoir. Ce document est protégé par la loi sur le droit d'auteur. L'utilisation des services d'Érudit (y compris la reproduction) est assujettie à sa politique d'utilisation que vous pouvez consulter à l'URI http://www.erudit.org/apropos/utilisation.html Document téléchargé le 2 June 2013 09:15 « Régulation du métabolisme énergétique par l’AMPK : une nouvelle voie thérapeutique pour le traitement des maladies métaboliques et cardiaques » MEDECINE/SCIENCES 2006 ; 22 : 381-8 REVUES SYNTHÈSE M/S n° 4, vol. 22, avril 2006 Régulation du métabolisme énergétique par l’AMPK Une nouvelle voie thérapeutique pour le traitement des maladies métaboliques et cardiaques Marc Foretz, Nellie Taleux, Bruno Guigas, Sandrine Horman, Christophe Beauloye, Fabrizio Andreelli, Luc Bertrand, Benoît Viollet L’AMPK (AMP-activated protein kinase) a été, pour la première fois, caractérisée en 1975 comme étant la protéine kinase phosphorylant et inhi- bant la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase, une enzyme impliquée dans la synthèse du cholestérol. Puis, en 1980, une protéine kinase également dépendante de l’AMP et inhibant l’acé- tyl-CoA carboxylase (ACC), enzyme contrôlant la synthèse des acides gras, a été découverte. Ce n’est, cependant, qu’en 1987 que l’AMPK est formellement iden- tifiée comme étant l’unique enzyme res- ponsable de l’inhi- bition conjointe de la synthèse du cho- lestérol et des aci- des gras. Grâce à son clonage en 1994, les rôles de l’AMPK ont pu être mieux défi- nis. L’AMPK est alors apparue comme un senseur métabolique incontournable per- mettant l’ajustement précis des besoins et disponibilités éner- gétiques cellulaires. > L’ensemble du monde vivant a développé les mécanismes nécessaires à son adaptation méta- bolique en réponse à des contraintes externes variables, condition essentielle de survie. Que ce soit au niveau de l’organisme entier, où toute une série de mécanismes hormonaux et neuronaux peuvent agir, ou au niveau cellulaire, siège d’une régulation métabolique fine, il est impératif de répondre de manière adéquate aux modifica- tions de l’environnement qui visent à modifier l’équilibre énergétique. Les stress énergétiques sont variés et incluent des déficits en apport énergétique (déficit en glucose, en acides ami- nés, en oxygène…) et/ou des augmentations en demande énergétique (croissance, exercice spor- tif…). L’organisme dispose de nombreux moyens pour répondre à ces changements parmi les- quels figure la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK, AMP-activated protein kinase), caracté- risée depuis peu comme un senseur métabolique. Enzyme ubiquitaire, l’AMPK participe à la régula- tion coordonnée du métabolisme énergétique, de la prise alimentaire et de la sensibilité des tissus en réponse à de nombreux signaux métaboliques et hormonaux. Ces propriétés lui confèrent donc un rôle de cible pharmacologique potentielle à visée métabolique (diabète, insulinorésistance, obésité) et cardiologique (ischémie cardiaque, complications liées au diabète). < M. Foretz, B. Viollet : Inserm U567, CNRS URM8104, Université Paris5, Institut Cochin, Département Endocrinologie, Métabolisme et Cancer, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, France. N. Taleux, B. Guigas, S. Horman : Unité Hormones et Métabolisme, Institut Christian de Duve de Pathologie Cellulaire (ICP), Université catholique de Louvain 7529, avenue Hippocrate 75, 1200 Bruxelles, Belgique. C. Beauloye, L. Bertrand : Unité de Pathologie Cardio-Vasculaire, École de Médecine, Université catholique de Louvain, CARD 5550, avenue Hippocrate 55, 1200 Bruxelles, Belgique. F. Andreelli : Service d’Endocrinologie, Diabétologie, Maladies Métaboliques, Hôpital Bichat-Claude Bernard, 16, rue Henri Huchard, 75877 Paris Cedex 18, France. viollet@cochin.inserm.fr 381 Article reçu le 24 octobre 2005, accepté le 23 janvier 2006. des hétérotrimères AMPK au niveau de voies métabo- liques spécifiques dans ce tissu. La sous-unité cata- lytique α contient le domaine kinase dans sa région aminoterminale, suivi d’un domaine d’auto-inhibition actif uniquement en absence d’AMP et d’un domaine d’interaction avec les sous-unités β et γ. On retrouve une forte expression de l’isoforme α1 dans le rein, le poumon et le tissu adipeux alors que l’isoforme α2 est exprimée principalement dans le cœur et le muscle squelettique. La localisation à la fois cytoplasmique et nucléaire de l’isoforme α2 permet de contrôler direc- tement l’expression d’un certain nombre de gènes par la phosphorylation de facteurs de transcription [5, 8] (Figure 2B). La sous-unité β contient également un domaine d’interaction protéine-protéine qui permet la liaison des sous-unités α et γ, permettant ainsi la formation du complexe enzymatique hétérotriméri- que. Cette sous-unité contient aussi un domaine de liaison au glycogène dont la fonction physiologique reste encore à élucider [9, 10]. La sous-unité γ pos- sède une répétition de quatre motifs CBS (cystathionine-β-synthase) formant un site allostérique pour la liaison de l’AMP et de l’ATP avec des affinités qui diffè- rent pour chacune de ses isoformes [1]. L’importance des domaines CBS a été mise en évidence par la découverte des conséquences induites par différentes mutations de la sous-unité γ. Ainsi, une mutation, chez le porc, de la sous- unité γ3, isoforme d’expression restreinte au muscle squelettique [1], entraîne une augmentation du glycogène au niveau musculaire ayant une influence néfaste sur la qualité de la viande alors que des mutations de la sous-unité γ2 chez l’homme (Figure 1) sont associées à une accumulation de glycogène dans le cœur provoquant un trouble de conduction cardiaque, le syndrome de Wolff-Parkin- son-White [11]. L’activité du complexe hétérotrimérique de l’AMPK est contrôlée de manière extrê- mement sensible en réponse à de faibles variations des concentrations en nucléo- tides intracellulaires et plus particulière- ment de l’AMP. La régulation de l’activité AMPK par l’AMP est complexe car elle implique différents niveaux de régulation (Figure 2A). Tout d’abord, l’activité de l’AMPK est modulée de façon allostérique M/S n° 4, vol. 22, avril 2006 382 Structure et régulation de l’AMPK L’AMPK existe sous la forme d’un complexe hétérotrimérique composé d’une sous-unité catalytique (α) et de deux sous-unités régulatrices (β et γ), chacune représentée par différentes isoformes (α1, α2, β1, β2, γ1, γ2 et γ3) codées par des gènes distincts (Figure 1). Ainsi, il est théoriquement possible de réaliser 12 combinaisons hétérotrimériques αβγ différentes dont les fonctions dépendront des isoformes présen- tes dans les complexes formés. Les variations des profils d’expression tissulaire, de la localisation subcellulaire et de la sensibilité à l’AMP des différents hétérotrimères αβγ, apportent une complexité supplé- mentaire dans la compréhension du mode d’action et du rôle physio- logique de l’AMPK [1, 2]. Bien que les rôles spécifiques joués par ces différents complexes soient encore peu connus, il est aisé d’imaginer l’existence de propriétés tissus spécifiques. Ainsi, la représentation majoritaire de l’hétérotrimère α2β2γ3 dans le muscle squelettique humain [3, 4] renforce l’idée d’une action physiologique spécialisée Figure 1. Structure du complexe AMPK. Le profil de migration en gel d’électrophorèse dénaturant du complexe AMPK purifié à partir de foie de rat est présenté à gauche de la figure. L’AMPK est une enzyme hétérotrimérique comprenant une sous-unité catalytique α et deux sous-unités régulatrices β et γ qui sont indiquées sur le coté du gel d’électrophorèse. Chez les mammifères, il existe deux isoformes pour les sous-unités α (α1, α2) et β (β1, β2), et trois isoformes pour la sous-unité γ (γ1, γ2 et γ3) de telle sorte qu’il est possible de réaliser 12 combinaisons αβγ différentes dans chaque tissu de l’organisme. La structure des sous-unités α, β et γ est repré- sentée schématiquement dans la partie droite de la figure. La sous-unité catalytique α contient dans sa région aminoterminale le domaine kinase ainsi que le site de phosphorylation (Thr172) par l’AMPK kinase suivi d’un domaine d’auto-inhibition et d’un domaine d’interaction avec les sous-unités β et γ. La sous-unité β contient un domaine de liaison au glycogène et un domaine d’interaction protéine-protéine permettant la formation du complexe enzymatique hétérotri- mérique par la liaison des sous-unités α et γ. La sous-unité γ possède une répétition de quatre motifs CBS (cystathionine-β-synthase) impliqués dans la liaison de l’AMP et de l’ATP. La loca- lisation de cinq mutations de la sous-unité γ2 identifiées chez l’homme qui ont été associées à une accumulation de glycogène dans le cœur (syndrome de Wolff-Parkinson-White) et de la mutation de la sous-unité γ3 entraînant une augmentation du glycogène au niveau musculaire chez le porc est indiquée par des flèches. AMPK g 1, g 2, g 3 N488I R531G T400N H383R R302Q R225Q mutation γ3 mutations γ2 b1, b2 Domaine catalytique Domaine d’interaction βγ N C N C N C Domaine d’interaction αγ Domaine de liaison au glycogène Domaines de liaison AMP/ATP CBS1 CBS2 AMPK kinase CBS3 CBS4 Thr172 Sous-unités catalytiques a1, a2 Sous-unités régulatrices Domaine d’auto- inhibition M/S n° 4, vol. 22, avril 2006 REVUES SYNTHÈSE 383 par l’AMP (stimulation) et l’ATP (inhibition) de manière compé- titive (Figure 2A, point Å). uploads/s3/ regulation-du-metabolisme-energetique-par-lampk-u.pdf