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Fait par : Akkal iman Plan de recherche 1- Introduction 2- Les antibiotiques -

Fait par : Akkal iman Plan de recherche 1- Introduction 2- Les antibiotiques - 1.1. Qu'est-ce qu'un antibiotique ? - 1.2. Mode d'action des antibiotiques 3- Les pénicillines : découverte des propriétés antibiotiques - 2.1. Que sont les pénicillines ? - 2.2. Les précurseurs de la découverte - 2.3. La découverte de Fleming 4- Production de la pénicilline - 3.1. Lutter contre les infections - 3.2. Purifier la pénicilline - 3.3. Développement et production industrielle 5- Conclusion 6- Bibliographie et ressources en ligne 1 Fait par : Akkal iman 1- Introduction : Cet article est le premier d'une série sur la pénicilline. Après avoir rappelé la définition d'un antibiotique ainsi que ses modes d'action possibles, il développe l'histoire de la pénicilline, premier antibiotique produit industriellement et diffusé largement, depuis sa découverte jusqu'au développement de sa production. L'élucidation de sa structure et sa synthèse seront étudiés dans l'article suivant : « détermination de la structure et synthèse d'un antibiotique ». 2- Les antibiotiques : 1.1. Qu'est-ce qu'un antibiotique ? On appelle « antibiotiques » des substances chimiques qui agissent sur les bactéries de manière ciblée. Ils peuvent empêcher leur développement, ils sont alors dits « bactériostatiques » ou bien les détruire complètement : ils sont alors « bactéricides ». On connaît aujourd'hui plus de dix mille molécules antibiotiques dont une centaine sont utilisées en médecine. 1.2. Mode d'action des antibiotiques Les antibiotiques peuvent être classés en fonction de leur mode d'action sur les bactéries [1]. Les bactéries sont des organismes parmi les plus simples du monde vivant, ils sont unicellulaires et dénués de noyau (« procaryotes »). Leur structure est rappelée à la figure 1. Le cytoplasme est le milieu interne à la cellule, il contient le patrimoine génétique (ADN circulaire) et les éléments de la synthèse protéique. Il est séparé de l'extérieur par une membrane plasmique et une paroi cellulaire.1 1 [1] a) G. L. Patrick « Chimie pharmaceutique » 2003, De Boeck. b) Y. Landry, J-P. Gies « Pharmacologie moléculaire » 1990, Medsi / McGraw-Hill. c) W. C. Bowman, M. J. Rand « Textbook of pharmacology » 2ème éd. 1980, Blackwell. 2 Fait par : Akkal iman Figure 1. Structure d'une bactérie. Les antibiotiques agissent généralement sur un des éléments de la structure bactérienne. Les principaux modes d'action sont détaillés ci-après ; les structures de quelques antibiotiques sont fournies (les groupements R désignent des chaînes latérales). Les médicaments qui contiennent ces antibiotiques peuvent être retrouvés en ligne sur le site du Vidal, site de référence des professionnels de santé. Action sur la paroi bactérienne : l'antibiotique bloque la synthèse de la paroi, ce qui empêche la formation de nouvelles bactéries et peut entraîner la destruction de celles déjà existantes. Les β-lactames (famille à laquelle appartient la pénicilline) agissent suivant ce mode d'action. 3 Fait par : Akkal iman Action sur la membrane cellulaire : l'antibiotique a des propriétés de surfactant* qui lui permettent de s'insérer parmi les phospholipides de la membrane externe. Cela perturbe la perméabilité membranaire qui augmente de façon anormale. Cela permet la diffusion de substances hydrosolubles hors de la bactérie, ce qui entraîne sa destruction. Les poly myxines (peptidiques cycliques) agissent suivant ce mode d'action. *Un surfactant est une molécule amphiphile, c'est à dire qui présente une tête polaire qui a des affinités pour l'eau et une queue apolaire qui a des affinités pour les substances apolaires comme l'huile. Une telle molécule permet de diminuer la tension de surface entre deux phases. Action sur l’ADN : L’antibiotique va se fixer sur l'ADN et empêcher la progression de l'ADN polymérase. Cela inhibe la réplication de l'ADN, indispensable à la formation de nouvelles bactéries, ainsi que la transcription. Les fluors quinolones agissent suivant ce mode d'action (énoxacine). L’antibiotique est un analogue structurel d'une molécule précurseur des bases entrant dans la composition des acides nucléiques. La bactérie va l'insérer dans son métabolisme mais les légères différences de structure entre l'antibiotique et le précurseur vont entraîner le blocage des voies métaboliques. La cellule ne peut plus synthétiser les acides nucléiques. Les sulfamides agissent suivant ce mode d'action. 4 Fait par : Akkal iman  Action sur la synthèse protéique : l'antibiotique interfère avec la synthèse protéique bactérienne. Les tétracyclines (auréomycine) et les macrolides (érythromycine) agissent suivant ce mode d'action. 3. Les pénicillines : découverte des propriétés antibiotiques : 5 Fait par : Akkal iman 3.1. Que sont les pénicillines ? Les pénicillines naturelles sont des molécules synthétisées par certains champignons microscopiques de la famille des Penicillium (cf figure 2). Elles ont des propriétés antibiotiques bactériostatiques : elles empêchent la synthèse de la paroi bactérienne et stoppent donc la prolifération des bactéries. Ce sont les premiers antibiotiques obtenus à l'échelle industrielle et leur utilisation pour traiter les infections a entraîné une véritable révolution médicale au cours de la deuxième moitié du vingtième siècle. Figure 2. Penicillium roqueforti : image par microscopie. Ce champignon de la famille des Penicillium est à l'origine du « bleu » des fromages de roquefort. 3.2. Les précurseurs de la découverte Les phénomènes de compétition chez les micro-organismes sont étudiés dès la fin du dix-neuvième siècle : en 1877 Pasteur et de Joubert constatent que lorsque des bactéries du charbon, Bacillus anthracis [2], sont injectées à un animal en même temps que des bactéries usuelles les animaux ne contractent pas la maladie. En 1897, le médecin français Ernest Duchesne soutient sa thèse de doctorat « Contribution à l’étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes : antagonisme entre les moisissures et les microbes ». Il montre que les moisissures présentent une activité 6 Fait par : Akkal iman 2antimicrobienne : une culture d'Escherichia coli peut être éradiquée par l'introduction de Penicillium glaucum. Il observe également cette activité in vivo : « certaines moisissures (Penicillium glaucum), inoculées à un animal en même temps que des cultures très virulentes de quelques microbes pathogènes (B. coli et B. typhosus d'Eberth), sont capables d'atténuer dans de très notables proportions la virulence de ces cultures bactériennes » [3]. Ses travaux ne seront pas poursuivis et il faut attendre près de trente ans pour que le hasard permette à Fleming de remettre en évidence l'action bactériostatique des moisissures. 3 3.3. La découverte de Fleming En septembre 1928, de retour de vacances, le docteur Alexander Fleming retrouve son laboratoire londonien et ses cultures de staphylocoques. Il a la mauvaise surprise de constater leur contamination par un champignon microscopique, Penicillium notatum, utilisé dans un laboratoire voisin. Ce genre de contamination n'est pas rare, mais avant de se débarrasser des cultures désormais inutilisables, il a le réflexe de les examiner attentivement. Il constate que les staphylocoques ne se développent pas à proximité du champignon (cf figure 3), il émet alors l'hypothèse que ce dernier synthétise une substance qui bloque le développement de la bactérie et l'appelle « pénicilline ». Fleming publie sa découverte en 1929 et signale les possibilités thérapeutiques « la pénicilline utilisée en doses massives n’est ni toxique ni irritante… elle peut constituer, par applications ou en injections, un antiseptique efficace contre les microbes ». Mais la pénicilline est très difficile à purifier et isoler en quantités appréciables et elle est bientôt oubliée. Il faut attendre une dizaine d'années avant qu'elle revienne sur le devant de la scène. 2 « La maladie du charbon ou anthrax : un exemple d'infection bactérienne », publié sur le site Planet-Vie 3 Thèse d'Ernest Duchesne, 1897 « Contribution à l’étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes : antagonisme entre les moisissures et les microbes ». 7 Fait par : Akkal iman Figure 3. Les Staphylocoques ne peuvent pas se développer à proximité de Penicillium no Tatum. 4. Production de la pénicilline : 4.1. Lutter contre les infections La recherche d'agents anti-infectieux a été très active dès le début du vingtième siècle et en particulier pendant la première guerre mondiale. En effet, en temps de guerre, l'infection des blessures est la première cause de mortalité des combattants. La première grande avancée thérapeutique a lieu entre 1932 et 1935 quand le médecin allemand Domagk [1] découvre les propriétés antibactériennes d'un colorant, le prontosil (cf figure 4). Une équipe française de l'institut Pasteur montre que le prontosil est dégradé en sulfanilamide (cf figure 4) dans l'organisme et que c'est cette molécule qui est le principe actif contre les bactéries. Elle appartient à la famille des sulfamides dont de nombreuses molécules seront synthétisées et testées. Les sulfamides deviennent ainsi les premiers antibiotiques synthétiques et sont encore utilisés aujourd'hui. Mais leur spectre d'action est relativement étroit et leur métabolisation par l'organisme fait souvent apparaître des produits toxiques. Au début de la seconde guerre mondiale, la recherche 8 Fait par : Akkal iman d'anti-infectieux est encore très active et quelques scientifiques de l'université d'Oxford se souviennent des travaux de Fleming sur la pénicilline. Figure 4. Structure du prontosil et des sulfamides. 4.2. Purifier la pénicilline Au début des années 1940, à l'université d'Oxford, le pharmacologiste Howard Florey et le biochimiste Ernst Chain reprennent les travaux sur la pénicilline. Ils mettent en place une uploads/Finance/ penicilline.pdf