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HAL Id: tel-00731331 https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00731331 Submitted on 12 Sep 2012 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Synthèse de composés hétérocycliques aromatiques azotés, inhibiteurs potentiels de kinases Fadoua Bouchikhi To cite this version: Fadoua Bouchikhi. Synthèse de composés hétérocycliques aromatiques azotés, inhibiteurs potentiels de kinases. Chimie de coordination. Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2008. Français. NNT : 2008CLF21895. tel-00731331 Numéro d’ordre : D.U. 1895 UNIVERSITE BLAISE PASCAL (U.F.R. de Recherche Scientifique et Technique) ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES FONDAMENTALES N° : 595 THESE Présentée pour obtenir le grade de DOCTEUR D’UNIVERSITE (Spécialité : CHIMIE ORGANIQUE BIOLOGIQUE) Par Fadoua BOUCHIKHI Master Recherche spécialité Chimie Organique, Bio-organique et Environnementale. Synthèse de composés hétérocycliques aromatiques azotés, inhibiteurs potentiels de kinases. Soutenue publiquement le 05 Décembre 2008 devant la Commission d’Examen : Rapporteurs : B. JOSEPH, Pr., Université Claude Bernard, Lyon I V. THIERY, Pr., Université de La Rochelle Examinateurs : H. GALONS, Pr., Université René Descartes, Paris V P. MOREAU, Pr., Université Blaise Pascal, Clermont-Ferrand F. ANIZON, Pr., Université Blaise Pascal, Clermont-Ferrand A ma mère, A mon père, A mes grands-parents, A toute ma famille, A tous ceux que j’aime, Avec toute ma reconnaissance et tout mon amour Remerciements Je tiens à remercier Monsieur Jean BOLTE, Professeur à l’Université Blaise Pascal et Madame Anne-Marie DELORT, Directrice de Recherche CNRS, respectivement ancien et nouveau responsables de l’UMR SEESIB pour m’avoir accueillie dans leur laboratoire. J’exprime ma profonde reconnaissance à Madame Pascale MOREAU, Professeur, et à Monsieur Fabrice ANIZON, Professeur, pour m’avoir encadrée au cours de cette thèse. Leurs conseils et leur aide constante m’ont été précieux pour le bon déroulement de ce travail. Je remercie également Madame Michelle PRUDHOMME, Professeur, de m’avoir accueillie dans son équipe et Madame Bettina ABOAB, Maîtres de Conférences pour son aide en modélisation moléculaire. Je suis particulièrement reconnaissante envers Monsieur Benoît JOSEPH, Professeur à l’Université Claude Bernard Lyon 1, et Madame Valérie THIERY, Professeur à l’Université de La Rochelle, pour avoir jugé ce travail et accepté d’en être les rapporteurs. Je tiens également à remercier Monsieur Hervé GALONS, Professeur à l’Université René Descartes Paris V, de l’intérêt qu’il a porté à ce travail en acceptant de participer au jury. Je remercie Monsieur Jean-Daniel BRION, Professeur à la faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry ainsi que Monsieur Mouad ALAMI, Directeur de recherche CNRS. Qu’ils trouvent ici l’expression de toute ma reconnaissance pour m’avoir donnée l’occasion d’occuper un poste ATER pendant les derniers mois de thèse. J’adresse mes remerciements les plus distingués à Pascale Moreau, avec qui j’ai parcouru un long chemin depuis mon stage de maîtrise. Son expérience, ses nombreux conseils et son aide constant ont permis l’accomplissement de ce travail. Qu’elle trouve ici les marques de ma reconnaissance et mon respect. Des remerciements particuliers pour Docteur Samir Messaoudi, celui qui m’a initiée à la recherche pendant mon stage de DEUG au SEESIB et qui j’ai rejoint à la faculté de Pharmacie de Chatenay-Malabry pour mon poste ATER, une personne formidable que j’admire beaucoup. Je voudrais également associer mes remerciements à Monsieur Régis EGROT pour la réalisation des spectres RMN ainsi que pour sa sympathie et sa bonne humeur, et à Monsieur Bertrand LEGERET pour avoir réalisé les spectres de masse. Je remercie tous les membres du laboratoire qui ont partagés ma vie quotidienne tout au long de ces années et avec qui mes rapports furent aussi divers qu’enrichissants. Je remercie fortement tout l’amicale du café Martine, Anne-Marie, Bruno, Elodie pour leur gentillesse, leur disponibilité et leur amicale écoute. Une pensée émue et profonde pour tout les étudiants que j’ai cotoyés au laboratoires avec qui j’ai partagé un café ou un repas et qui sont devenus mes meilleurs amis Radouane Affani, Amina Melhaoui, Marléne Goubert, Stéphanie Durand, Charléne Charao, Grégory Simon, Carlos Fernandes, Héléne Henon, Nicolas Guisot, Anthony Ollivier, Stéphane Fontanella et mes deux rayons de soleil, Elisabeth Conchon “ Babeth“ et Sidonie Broch “ ma petite Sido“ pour toutes les parties de délires et surtout d’avoir supporter mes lamentations incessantes. Des remerciements très chaleureux vont à mes deux colocataires Houda et Mounia à ma copine Ilham et à tous mes amis qui ont été présents pendant toutes ces années à Clermont-Fd. Je ne saurais finir sans exprimer mes remerciements les plus sincères à ma très chère famille, qui malgré toutes la distance qui nous séparaient, leurs aides et leurs soutiens m’étaient les plus réconfortants durant tout le long de ce périple. Que mes grands parents, mes deux frères, ma sœur, mes oncles, mes tantes et surtout maman et papa trouveront la preuve de ma profonde reconnaissance. Abréviations Å : Angström AIBN : Azobisisobutyronitrile APTS : Acide para-toluènesulfonique ATP : Adénosine triphosphate BINAP : 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphthyl Bn : Benzyle Boc : tert-terbutyloxycarbonyle (Boc2)O : Di-tert-butyldicarbonate BOM : Benzyloxycarbonyle Bu4N, HSO4 : Tétrabutylammoniumhydrogénosulfate BuLi : Butyllithium Cbz : benzyloxycarbonyle DABCO : 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane DCM : Dichlorométhane DDQ : 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone DIEA : Diisopropléthylamine DIPEA : Diisopropyléthylamine DMAP : 4-Diméthylaminopyridine DMF : N,N-Diméthylformamide DMF-DMA : diméthylformamide-N,N-diméthylacétal Dppf : 1,1'-Bis(diphénylphosphino)ferrocène HMDS : Bis(trimethylsilyl)amine HSO3Cl : Acide chlorosulfonique mCPBA : Acide métachloroperbenzoïque NBS : N-Bromosuccinimide NEt3 : Triéthylamine PBPB : tribromure de pyridinium Pd(OAc)2 : Acétate de palladium Pd(PPh3)2Cl2 : Dichloro-bis(triphénylphosphine)palladium Pd(PPh3)4 : Palladium tétrakis(triphénylphosphine) Pd2(dba)3 : Tris(dibenzylidéneacétone)dipalladium PIFA : Iodobenzene di(trifluoroacétate) PPA : Acide polyphosphorique PPh3 : Triphénylphosphine SO2Ph : benzène sulfonyle t. a. : Température ambiante TBAF : Fluorure de tétrabutylammonium THF : Tétrahydrofurane TTMSS : Tris(triméthylsilyl)silane Introduction 1 Première partie : Etude bibliographique 4 I- Introduction 5 II- Le cycle cellulaire 8 III- Les différents types de kinase 9 III-1- Les sérine/thréonine kinases 9 III-2- Les tyrosine kinases 15 III-2-1- Les récepteurs à activité tyrosine kinase. 15 III-2-2- Les tyrosine kinases non-récepteurs. 20 IV- Inhibiteurs de kinases possédant un motif indolin-2-one. 24 IV-1- Les 3-(arylméthylidène)indolin-2-ones et 3-(héteroarylméthylidène) indolin-2-ones 25 IV-1-1 - Les 3-(pyrrolylméthylidène)indolin-2-ones 26 IV-1-1-a- Le SU5402 et le SU10944 26 IV-1-1-b- Le SU5416, le SU6668 et leurs analogues 28 IV-1-1-c- Le SU11274 et le PHA-665752 30 IV-1-1-d- Le SU11248 31 IV-1-1-e- Le SU14813 32 IV-1-1-f- Le BX-517 32 IV-1-1-g- Autres analogues de 3-(pyrrolylméthylidène)indolin-2-ones 34 IV-1-2 – Les benzylidèneindolin-2-ones 36 IV-2- Les 3-(arylaminométhylidène)indolin-2-ones et 3-arylhydrazono indolin-2-ones 38 IV-3- Les dérivés possédant un motif azaindolin-2-one 40 IV-4- Les 3-(Quinoléinylidène)indolin-2-ones 41 IV-5- La famille des indirubines 41 IV-6- Autres composés portant un motif indolin-2-one 50 IV-7- Inhibiteurs à motif oxindole synthétisés au laboratoire 50 IV-7-1- La famille des glycosylisoindigos 51 IV-7-2- Les indolin-2-ones substituées en position 3 par une chaîne latérale fonctionnalisée par un groupement α-aminoacide 54 V- Conclusion 55 Deuxième Partie : Résultats et discussion 57 Chapitre I : Synthèse d’analogues de la famille A 61 I- Synthèse d’isoindigos glycosylés acétylés substitués sur les cycles A et D 61 I-1- Préparation des oxindoles 63 I-2- Préparation des isoindigos glycosylés acétylés 64 I-3- Synthèse d’ isoindigos substitués sur le cycle D par couplages pallado- catalysés 69 I-3-1- Introduction de substituants sur l’indolin-2-one de départ 69 I-3-2- Couplages sur les 5’-iodoisoindigos glycosylés acétylés 25 et 26 71 I-3-2-a- Couplage du but-3-yn-1-ol 72 I-3-2-b- Couplage de la Cbz-propargylamine 73 II- Synthèse de 7’-azaisoindigos glycosylés acétylés 75 II-1- Synthèse des 7’-azaisoindigos glycosylés acétylés 76 II-1-1- Préparation de 7-azaoxindoles 77 II-1-2- Synthèse des 7’-azaisoindigos glycosylés acétylés 77 II-2- Synthèse d’azaisoindigos substitués sur le cycle D par des couplages pallado-catalysés 79 III- Conclusion 84 Chapitre II : Les indolin-2-ones substituées en position 3 par des chaînes latérales fonctionnalisées par un groupement α-amino-acides (Famille B) 85 I- Introduction 85 II- Nouvelle voie de synthèse du composé V3 86 III- Préparation des différents amino-acides protégés 89 III-1- Préparation de la N-α-Boc- L-ornithine 89 III-2- Préparation de l’acide N-α-Boc-2,4-diaminobutanoїque 59 90 IV- Couplage entre le composé 56 et les différents amino-acides 91 VI-1- Couplage du composé 56 avec la N-α-Boc-L-ornithine 58 91 IV-2- Tentative de couplage du composé 56 avec l‘acide N-α-Boc-2,4- diaminobutanoїque 59 94 IV- Préparation des analogues bromés des composés V3 et 60 94 V-1- Préparation du composé 61 94 V-2- Couplage entre le composé 61 et la N-α-Boc-L-ornithine 58 95 V-3- Préparation du composé 63, analogue bromé du composé V3 96 V- Conclusion 99 Chapitre III : Synthèse du tétracycle pyrrolo-α-carboline (Famille C) 101 I- Introduction 101 II- Différentes voies de synthèse testées précédemment aux laboratoires 101 III- Première stratégie de synthèse via le motif α-carboline 102 III-1- Préparation de l’intermédiaire 66 103 III-2-Préparation de l’α-carboline 67 110 III-3-Tentative de préparation du tétracycle 65 via des motifs 2-amino-α-carbolines113 III-3-1- Essai de préparation du tétracycle 65 via la voie A 115 III-3-2- Utilisation de la stratégie de synthèse décrite dans la voie B 120 IV- Deuxième stratégie de synthèse 123 IV-1- Préparation du 7-aza-6-chloroindole 124 IV-2- Préparation du tétracycle 65 124 uploads/Geographie/ 2008-clf-21895.pdf