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Biotransformation pdf METABOLISMES OU BIOTRANSFORMATIONS DES XENOBIOTIQUES Exposition aux xénobiotiques au niveau de -Tractus respiratoire -Tractus digestif -Peau -Voies parentérales Puis arrivée au niveau du compartiment sanguin après passage par le syst

METABOLISMES OU BIOTRANSFORMATIONS DES XENOBIOTIQUES Exposition aux xénobiotiques au niveau de -Tractus respiratoire -Tractus digestif -Peau -Voies parentérales Puis arrivée au niveau du compartiment sanguin après passage par le système ADME ? But détoxi ?cation élimination des xénobiotiques Lipophilie ? hydrophilie élimination urines ? Moyens phases essentielles -lipophilie RH fonctionnalisation ex -OH ROH conjugaison groupement hydrophile endogène X ex acide glucuronique -hydrophilie ROX transport système de P transporteuses sortie de la cellule ? élimination de l ? organisme urines A REACTION DE PHASE I FONCTIONNALISATION réaction d ? oxydation de réduction d ? hydrolyse I- Réaction d ? oxydation - Les mono-oxygénases ? gre ?age d ? un atome d ? oxygènes sur le substrat - - Mono-oxygénase à cytochrome P Hémoprotéine mise en évidence par spectrophotométrie ? absorption nm composée de hème Fe Protéine cystéinate Site actif de CYP C ? CYP ? localisation cellulaire -Membrane du RE - éléments indispensables -NADPH cyp réductase -PL cyp de la mb du RE permet la cohésion entre la Mono-oxygénase et la réductase ? CYP ? cycle catalytique - substrat benzène lipophile se positionne dans le SA de l ? Enzyme - arrivée d ? un élément fournit par la NADPH cyp réductase permet réduire l ? atome de fer ? Fe ? - arrivée d ? une m d ? oxygène ? complexe FeOO ? - arrivée d ? un autre élément fournit par NADPH élément réduit FeOO ? en FeOO forme instable très réactive qui permet cassure liaison scission vs atomes d ? O ? FeO son O se ?xe sur le substrat benzène ?? Fe Réaction générale NADPH NADPH CYP réductase oxydée CYP O Fe ? NADP NADPH CYP CYP Réductase réduite Fe H O CRH ROH ? CYP princinpales réactions d ? oxydation ? hydroxylation aliphatique R-CH ?R-CH -OH ? hydroxylation aromatique -R ? OH- -R ? O - N- S - désalkylation R-X-CH ?R-X-CH OH ?HCHO R-NH X N R- OH X O R-SH X S ?N-hydroxylation -NH ? -NHOH ?N-oxidation S -oxidation R N ? R N- -O R S ?R S - -O ?époxydation R-CH CH ?R-CH-CH ? O Parfois ces systèmes toxi ?ent le produit initial ex époxyde ? CYP ?classi ?cation et répartition -ubiquitaires - isoformes répertoriés de chez l ? homme -classi ?cation en familles sous familles ?homologies de séquence des acides aminés -famille chi ?re arabe d ? homologie -sous famille lettre -isoforme chi ?re arabe ex CYP A et A CYP D CYP A CYP ?classi ?cation et répartition CIsoformes impliqués dans le métabolisme des médicaments xénobiotiques Spéci ?cité -relative un isoforme va métaboliser des substrats di ?érents ex aromatiques et éthanol S -chevauchante un même S est métabolisé par plusieurs isoformes ex paracétamol Répartition Tissus cellules spécialisées cellules métaboliques compétentes -majoritairement voie d ? entrée poumons A B A Tube Digestif A A en petite quantité Foie A A A C C C C C A à E à D Peau Et aussi placenta reins SN ? Foie surtout