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1 REPUBLIQUE DEMOCRATIQUE DU CONGO MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET UNI

1 REPUBLIQUE DEMOCRATIQUE DU CONGO MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET UNIVERSITAIRE UNIVERSITE DE KINSHASA FACULTE DES SCIENCES Département de Chimie & Industrie B.P. 190 Kinshasa XI Travail Pratique des Bases des données Jean Erick SITA BASILUA L1 Chimie Sous la supervision de : Prof. Didi BIBELAYI « UNIKIN » 2 Année Académique 2020-2021 Table des matières 0. Introduction..................................................................................................................................3 1. Analyse statistique des données de PDB.....................................................................................4 A) Par nombre d’atomes...........................................................................................................4 B) Par poids moléculaire...........................................................................................................5 C) Par méthode expérimentale et type de molécules...............................................................6 2. Recherche sur le thème HSP........................................................................................................8 0. Introduction..............................................................................................................................8 1. HSP 90.......................................................................................................................................8 2. HSP 70.....................................................................................................................................11 3. HSP 60.....................................................................................................................................15 4. HSP 100...................................................................................................................................17 5. HSP 90 en complexe avec NVD-AUY922..............................................................................20 3. Capture d’écran de la méthodologie suivie...............................................................................22 4. Conclusion....................................................................................................................................24 3 0. Introduction Il est d’un intérêt primordial pour les physico chimistes et chimistes théoriciens de maitriser les bases des données structurales des molécules afin de pouvoir y trouver les références expérimentales afin de confronter les différents résultats théoriques qu’ils peuvent produire. C’est dans ce cadre que le cours de base des données en L1 chimie physique nous offre la possibilité de nous immiscer dans la base des données des protéines la plus utilisée (Protréin Data Bank PDB). Il est question dans le présent travail, dans un premier temps, d’étudier les statistiques de la base des données et dans un second temps d’arriver à faire une étude thématique afin d’élucider la structure des différents complexes associés à ce thème. Le thème de notre choix porte sur les Heat Shock Protéin (HSP) qui, à l’heure actuelle, sont des cibles thérapeutiques de choix dans le traitement de certaines pathologies, notamment le cancer. Le présent travail est subdivisé en 3 points : le premier concerne les statistiques de la base des données, le second traite des recherches sur les complexes de HSP, le dernier point est un résumé des différentes étapes pratiques de la méthodologie suivie pour ce travail. 4 1. Analyse statistique des données de PDB A) Par nombre d’atomes Tableau Plage de comptage d'atomes Nombre d'entrées < 1000 17 800 1000 - 2000 29 161 2000 - 3000 33 434 3000 - 4000 25 254 4000 - 5000 17 081 5000 - 6000 12 045 6000 - 7000 10 293 7000 - 8000 8 058 8000 - 9000 6 056 10000 - 11000 3 703 11000 - 12000 3 305 12000 - 13000 2 742 13000 - 14000 2 258 14000 - 15000 1 853 15000 - 16000 1 558 16000 - 17000 1 356 17000 - 18000 1 168 18000 - 19000 981 >= 19000 12 672 9000 - 10000 4 547 Graphique 5 Le domaine le plus populaire est celui constitué des structures de 2000 à 3000 atomes. B) Par poids moléculaire Poids moléculaire (Daltons) Nombre d'entités < 5K 35 423 5K - 10K 36 526 10K - 15K 58 980 15K - 20K 45 178 20K - 25K 45 041 25K - 30K 36 580 30K - 35K 26 497 35K - 40K 23 152 40K - 45K 17 466 50K - 55K 10 232 55K - 60K 7 542 60K - 65K 5 414 65K - 70K 3 744 70K - 75K 2 672 >= 75K 20 425 45K - 50K 12 881 Tableau 6 Graphique Le domaine le plus populaire est celui constitué des structures de poids moléculaire entre 10 et 15 kDa. C) Par méthode expérimentale et type de molécules Tableau Type moléculaire radiograph ie RM N E M Méthod es multiple s Neutro n Autre Tota l Protéine/ Oligosaccharide 8 832 32 1 498 5 0 0 10 367 Protéine/NA 7 881 277 2 610 6 0 0 10 774 Acide nucléique (uniquement) 2 458 1 423 70 13 2 1 3 967 Autre 154 31 6 0 0 0 191 Protéines (uniquement) 149 422 12 035 8 256 187 72 32 170 004 Oligosaccharide (uniquement) 11 6 0 1 0 4 22 Total 168 758 13 804 12 212 74 37 195 32 7 Type moléculaire radiograph ie RM N E M Méthod es multiple s Neutro n Autre Tota l 440 5 Partant de ce tableau, on constate que la méthode la plus utilisée est la radiographie (diffractionn aux rayons X) et les types de molécules les plus abondants sont les protéines (uniquement). Graphique 8 2. Recherche sur le thème HSP 0. Introduction HSP : Heat shock protéin. Les protéines de choc thermique sont une cible thérapeutique à considérer. Les protéines de choc thermique (HSP) sont les chaperons moléculaires, qui ne sont pas seulement exprimés consécutivement au cours du processus de croissance normal du cycle cellulaire, mais sont également induits dans les cellules lors de diverses conditions de stress produites par l'insulte cellulaire, les changements environnementaux, la température, les infections, les tumeurs, etc. Selon leur poids moléculaire et leurs fonctions, les HSP se répartissent en cinq grandes familles. HSP90, HSP70, HSP60 et HSP100 sont les membres les plus étudiés de la famille. Des études expérimentales ont prouvé que la surexpression et/ou l'inhibition des HSP jouent un rôle important dans le maintien de la tolérance et de la viabilité cellulaire dans les conditions de stress décrites ci-dessus. HSP90 se révèle être un candidat prometteur pour le diagnostic, le pronostic et le traitement du cancer. 1. HSP 90 a) Motivation du choix : Hsp90 est un chaperon moléculaire très abondant et omniprésent qui joue un rôle essentiel dans de nombreux processus cellulaires, notamment le contrôle du cycle cellulaire, la survie cellulaire, les hormones et d'autres voies de signalisation. Il est important pour la réponse cellulaire au stress et joue un rôle clé dans le maintien de l'homéostasie cellulaire. Depuis une dizaine d'années, elle est devenue une cible thérapeutique majeure du cancer, et elle suscite également un intérêt croissant comme cible thérapeutique dans les maladies neurodégénératives, et dans le développement d'anti-viraux et d'infections anti- protozoaires. Cette revue se concentre sur les études structurelles et mécanistes qui ont été réalisées afin de comprendre comment cet important chaperon agit sur une grande variété de protéines différentes (ses protéines clientes) et de processus cellulaires. Comme avec de nombreuses autres classes de chaperons moléculaires, Hsp90 a une activité ATPase critique, et la liaison et l'hydrolyse de l'ATP sont connues pour moduler la dynamique conformationnelle de la protéine. Il utilise également une multitude de cochaperones qui non seulement régulent l'activité ATPase et la dynamique conformationnelle, mais qui interviennent également dans les interactions avec les protéines clientes Hsp90. Le système est également régulé par des modifications post-traductionnelles, notamment la phosphorylation et l'acétylation. . b) Visualisation du complexe PDB ID : 2XJX – Structure de HSP90 avec un inhibiteur à petite molécule liée PDB View Discovery studio L 9 Commentaire : La grande différence remarquée entre les deux interfaces de visualisation est l’interface Discovery Studio permet de distinguer par différentes couleurs les différentes structures secondaires présentes dans la structure 3D de la protéine c’est-à-dire les différentes hélices alpha et les feuillets Beta. c) Structure Complexe original Complexe sans les molécules d’eau 10 Protéine sans ligand Ligand sans protéine d) Caractéristiques de la chaîne Longueur de la séquence : 249 Masse moléculaire : 28,37 kDa Nombre d’atomes non hydrogène : 1993 e) Diagrammes 2D et 3D des interactions ligand-récepteur Diagramme 2D 11 Diagramme 3D f) Identification de toutes les interactions ligand-récepteur Du diagramme 2D obtenu, nous recensons :  2 liaisons hydrogènes conventionnels  5 liaisons hydrogènes impliquant les molécules d’eau  1 liaison hydrogène impliquant l’atome de C  8 liaisons alkyl  1 liaison amide-Pi stacked  2 liaisons pi-alkyl 2. HSP 70 a) Motivation du choix : Hsp70 - un maître régulateur de la dégradation des protéines. La protéostase, l'équilibre contrôlé de la synthèse, du repliement, de l'assemblage, du trafic et de la dégradation des protéines, est une nécessité primordiale pour l'homéostasie cellulaire. Une protéostase altérée est une caractéristique du vieillissement et de nombreuses maladies humaines. Les chaperons moléculaires sont essentiels à la protéostase des cellules eucaryotes et leur fonction est traditionnellement liée au repliement, à l'assemblage et à la désagrégation des protéines. Des découvertes plus récentes suggèrent que les chaperons contribuent 12 également aux étapes clés de la dégradation des protéines. En particulier, Hsp70 a un rôle essentiel dans la dégradation du substrat par le système ubiquitine-protéasome, ainsi que par différentes voies d'autophagie. b) Visualisation du complexe PDB ID : 1S3X - La structure cristalline du domaine humain Hsp70 ATPase PDB View Discovery studio 13 c) Structure Complexe original Complexe sans les molécules d’eau Protéine sans ligand Ligand sans protéine d) Caractéristiques de la chaîne Poids total de la molécule : 42,75 kDa Nombre d’atomes non hydrogène : 3375 Longueur de la séquence : 382 14 e) Diagramme 2D-3D des interactions ligand-récepteur Diagramme 2D Diagramme 3D 15 f) Identification de toutes les interactions ligand-récepteur Du diagramme 2D, nous recensons les interactions suivantes :  8 charges attractives  15 interactions hydrogènes impliquant les molécules d’eau  4 interactions de Van Der Waals  2 interactions hydrogènes Carbone  2 interactions amide-pi stacked  7 interactions pi-alkyl  2 interactions metal-récepteur 3. HSP uploads/Litterature/ tp-base-des-donnees.pdf