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Choix du niveau et du type de nettoyage en chimie pharmaceutique, en fonction d

Choix du niveau et du type de nettoyage en chimie pharmaceutique, en fonction du stade de développement du produit, de son utilisation ultérieure et du type d’installation. Claude Becker Sommaire Rappel ICH Q7a R&D et validation de nettoyage Criticité liée aux produits Criticité liée aux conditions opérationnelles Méthodologies. Rappel ICH Q7a Quelques extraits 5.10 Les équipements utilisés pour la fabrication des intermédiaires et des APIs doivent être conçus, dimensionnés et implantés de façon appropriée à leur utilisation, leur nettoyage, leur décontamination (si nécessaire) et à leur entretien. Rappel ICH Q7a 5.21 … Les procédures de nettoyage doivent être suffisamment détaillées pour permettre aux opérateurs de nettoyer chaque équipement de manière efficace et reproductible. Ces procédures doivent inclure : − l'attribution des responsabilités pour le nettoyage des équipements − le planning de nettoyage (de décontamination si nécessaire) − une description complète des méthodes et des matières utilisées, y compris la dilution des agents de nettoyage utilisés pour nettoyer les équipements Rappel ICH Q7a 5.21 (suite) − Le cas échéant, les instructions de démontage et de remontage de éléments de l’équipement pour garantir un nettoyage convenable − les instructions pour l'élimination ou l'oblitération de l'identification du lot précédent − les instructions pour la protection des équipements propres contre la contamination avant leur utilisation − l'inspection de la propreté des équipements immédiatement avant leur utilisation, si cela est réalisable − la détermination du temps maximal qui peut s'écouler entre la fin du procédé et le nettoyage des équipements, le cas échéant… Rappel ICH Q7a 12.70 , la validation des nettoyages doit être orientée vers les situations ou vers les procédés dans lesquels la contamination ou l'accumulation de matières est la plus risquée pour la qualité de l’API. Par exemple, aux premiers stades de la production, il peut ne pas être nécessaire de valider les procédures de nettoyage des équipements lorsque les résidus sont éliminés lors des étapes ultérieures de purification. Rappel ICH Q7a 12.75 Les études de nettoyage / décontamination doivent aborder la contamination microbiologique et en endotoxines pour les procédés où il est nécessaire de réduire la charge microbiologique totale ou de la teneur en endotoxines de l’API… Sommaire Rappel ICH Q7a R&D et validation de nettoyage Criticité liée aux produits Criticité liée aux conditions opérationnelles Méthodologies. R&D et validation du nettoyage • En amont de la production industrielle, le développement d’une méthode de nettoyage fait partie intégrante du développement d’un API. C’est à ce stade que l’on anticipe d’éventuelles difficultés et que sont définies les solutions adéquates. R&D et validation du nettoyage • Même si des méthodes standardisées sont appliquées à chaque type d’équipement… • Il s’agit de déterminer le meilleur solvant (solvant, détergent, acide, base…) ainsi que les paramètres à appliquer (température, temps…) et ne pas uniquement considérer l’élimination d’un produit pur mais également les constituants d’un mélange réactionnel (selon cas). R&D et validation du nettoyage • L’optimisation des paramètres à ce niveau est d’autant plus importante que les lots R&D sont souvent utilisés dans des formulations destinées aux études cliniques (Ph. 1 à 3). • Ce principe doit être appliqué à toutes les productions fabriquées dans les équipements utilisés pour fabriquer des lots « cliniques ». R&D et validation du nettoyage • La validation n’est pas exigée à ce stade, ils est cependant indispensable de vérifier l’efficacité des nettoyages (visuel et analytique). • Les informations collectées sont les éléments de base aux protocoles appliqués au stade industriel. R&D et validation du nettoyage • Ultérieurement il faudra démontrer (valider) que la méthode de nettoyage appliquée à un équipement (après utilisation) limite les résidus à des niveaux acceptables (selon les cas et criticité à considérer). Nettoyage, l’apport R&D Produit A Utilisation équipement X Nettoyage Vérification Utilisation Équipement X Produit B Etc. Données initiales pour l’élimination du produit A, choix de solvants et paramètres à appliquer Concerne éventuellement l’élimination de constituants d’un mélange réactionnel Enregistrement des informations et données Eléments de base pour La validation (produit A) Sommaire Rappel ICH Q7a R&D et validation de nettoyage Criticité liée aux produits Criticité liée aux conditions opérationnelles Méthodologies. Criticité liée aux produits – Les contaminants: o Le produit précédent o Un sous produit ou un précurseur du produit précédent o Un produit de dégradation o Des solvants ou réactifs utilisés o Des agents nettoyants o Des lubrifiants et des matières étrangères o Des micro organismes. Criticité liée aux produits API Intermédiaire final Intermédiaires Matières premières Effort de nettoyage et de validation à considérer Criticité liée aux produits Industriel Phase III Phase II Phase I Pré clinique Effort de nettoyage et de validation à considérer Criticité liée aux produits Très actifs et/ou très toxiques Peu actifs et/ou peu toxiques Effort de nettoyage et de validation à considérer Sommaire Rappel ICH Q7a R&D et validation de nettoyage Criticité liée aux produits Criticité liée aux conditions opérationnelles Méthodologies. Criticité liée aux conditions opérationnelles Equipement et ateliers multi usage Campagnes longues Equipement dédié Effort de nettoyage et de validation à considérer Criticité liée aux conditions opérationnelles Exemple de classement des équipements considérant: -Les possibilités de purifications ultérieures, des étapes initiales à la finition, en abscisse de A (le plus favorable) à B, (le plus défavorable) - La facilité de nettoyage et les faibles surfaces de contact de 1 (le plus facile) à 5 (le plus difficile). Equipement majeur (réacteurs, centrifugeuses, sécheur…) Equipement secondaire (Cuves, filtres…) Petit équipement (outils, lignes fixes…) Criticité liée aux conditions opérationnelles 5 4 3 2 1 A B C D E Réact Ét.1 Réact Ét.2 Réact API Filtre Séch. Broy. Transi- tube Cuve inox Spat. Téflon Pompe Intro Filtre Criticité liée aux conditions opérationnelles - adaptation des paramètres à la situation étudiée. Critique Peu critique Equipement dédié Equipement multi – usage Activité Toxicité Vers finition Sommaire Rappel ICH Q7a R&D et validation de nettoyage Criticité liée aux produits Criticité liée aux conditions opérationnelles Méthodologies. Criticité liée aux conditions opérationnelles - adaptation des paramètres à la situation étudiée. De la criticité déterminée au préalable vont dépendre: - Le niveau de résidu tolérable - La méthode de nettoyage à appliquer. Méthodologies de nettoyage Méthodes adaptées selon: Type d’équipement Milieu réactionnel ou produit final + solvant Equipements de finition. Méthodologies de nettoyage Réacteur / Milieu réactionnel. Mécanique (eau sous pression, buses rotatives avec ou sans recirculation) Milieux Acido / basiques si nécessaire Solvant au reflux. Méthodologies de nettoyage Réacteur / produit final + solvant Mécanique (eau sous pression, buses rotatives avec ou sans recirculation) Solvant au reflux. Méthodologies de nettoyage Equipements de finition Mécanique (eau sous pression, buses rotatives avec ou sans recirculation) Solvant ou détergents. Attentions aux rétentions d’eau (séchage complet) pour éviter tout développement bactérien. Méthodologies de nettoyage Petits équipements (pompes, filtres, lignes fixes…) S’ils sont reliés à un « train » d’équipements, ils sont de préférence nettoyés avec ce train d’équipements. Ex: reflux du réacteur passé dans l’ensemble connecté tel qu’utilisé dans le process de production. Méthodologies de nettoyage Petits équipements (autres) Mécanique (eau sous pression, brossage) Solvant ou détergents, trempage si possible. Méthodologies et bon sens Les équipements doivent être nettoyés dès la fin de leur utilisation Le contrôle analytique ne remplace pas l’examen visuel pour vérifier la propreté Importance d’identifier un équipement non nettoyé pour éviter son utilisation. uploads/Management/ choix-du-niveau-et-du-type-de-nettoyage-en-chimie-pharmaceutique.pdf