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1 Les comparaisons indirectes Méthodes et validité Michel Cucherat Faculté de m

1 Les comparaisons indirectes Méthodes et validité Michel Cucherat Faculté de médecine Laennec Juin 2008 3 SOMMAIRE SOMMAIRE ................................................................................................................................. 3 RÉSUMÉ ...................................................................................................................................... 5 1 INTRODUCTION .................................................................................................................... 9 1.1 Définitions et généralités .......................................................................................................... 9 1.2 Objectifs .................................................................................................................................. 11 2 CONTEXTE.......................................................................................................................... 13 2.1 Manque de comparaisons directes entre traitements actifs................................................ 13 2.2 Prédilection pour les essais contre placebo .......................................................................... 14 2.3 Non transitivité des tests statistiques .................................................................................... 15 2.4 Essais cliniques de non infériorité ......................................................................................... 16 3 MÉTHODES DE LA RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE .......................................................... 17 4 LES DIFFÉRENTES TECHNIQUES PERMETTANT DE RÉALISER DES COMPARAISONS INDIRECTES .............................................................................................................................. 19 4.1 Les techniques inappropriées ................................................................................................ 19 4.1.1 Comparaison naïve des estimations ponctuelles .............................................................................. 19 4.1.2 Comparaison naïve des bras actifs ................................................................................................... 20 4.2 Les comparaisons indirectes ajustées ................................................................................... 21 4.2.1 Principe ............................................................................................................................................ 22 4.2.2 Condition de validité : la stabilité des effets .................................................................................... 23 4.2.3 Utilisation de la méta-analyse .......................................................................................................... 24 4.2.4 Existence de plusieurs chemins et évaluation de l’incohérence ....................................................... 25 4.2.5 Comparaisons de plus de deux traitements ...................................................................................... 26 4.3 L’approche mixte des comparaisons indirectes et directes ................................................ 27 4.3.1 Principes .......................................................................................................................................... 27 4.3.2 Exemple ........................................................................................................................................... 27 4.4 Les méthodes basées sur une estimation globale d’un réseau d’essais .............................. 28 4.4.1 Principe du réseau d’essais .............................................................................................................. 28 4.4.2 La notion d’incohérence .................................................................................................................. 30 4.4.3 Les réseaux de comparaisons correspondant aux différents schémas de développement ................ 31 4.4.4 Etude empirique des evidence network ........................................................................................... 32 4.4.5 Les méthodes d’estimation proposées ............................................................................................. 33 4.5 « Bayesian network meta-analysis » ..................................................................................... 33 4.5.1 Modèle de Lu et Ades ...................................................................................................................... 34 4.5.2 Modèle de Cadwell .......................................................................................................................... 36 4.6 Estimation à l’aide d’un modèle linéaire mixte ................................................................... 37 4.7 Méta-régression ...................................................................................................................... 41 4.7.1 Généralités ....................................................................................................................................... 41 4.7.2 Méta-régression et effet traitement fixe .......................................................................................... 42 4.7.3 Méta-regression et effet traitement aléatoire (méthode Bayesienne) ............................................... 43 4.8 Méthodes pour les critères de jugement continus ............................................................... 43 4.9 Comparaison des différentes méthodes ................................................................................ 44 4 5 UTILISATION ACTUELLE DES COMPARAISONS INDIRECTES .............................................. 47 5.1 Données bibliographiques ...................................................................................................... 47 5.2 Quelques publications récentes ............................................................................................. 47 5.3 Utilisation dans des rapports d’évaluation technologique ou de recommandation .......... 49 6 VALIDITÉ DES COMPARAISONS INDIRECTES ..................................................................... 51 6.1 Qu’est ce que la validité des comparaisons indirectes ........................................................ 51 6.2 Les études de validité ............................................................................................................. 51 6.2.1 Song et al., BMJ, 2003 et Glenny et al. 2005 .................................................................................. 51 6.2.2 Bucher et al., J Clin Epidemiol, 1997 .............................................................................................. 53 6.2.3 Song et al., Control Clin Trials, 2000 .............................................................................................. 54 6.3 La comparaison directe reste-t-elle l’étalon-or ? ................................................................. 55 6.3.1 Limites des essais de comparaison directe de deux traitements ...................................................... 55 6.3.2 Etude de cas ..................................................................................................................................... 57 6.4 Perspectives ............................................................................................................................. 58 7 POSITION DES INSTANCES RÉGLEMENTAIRES ................................................................... 59 8 INTERPRÉTATION DES RÉSULTATS .................................................................................... 61 9 GUIDE DE LECTURE CRITIQUE ........................................................................................... 63 9.1 Situation optimale .................................................................................................................. 63 9.2 Guide de lecture critique ....................................................................................................... 64 9.2.1 Analyse de l’approche utilisée ......................................................................................................... 64 9.2.2 Analyse de la recherche et de la sélection des essais inclus ............................................................ 64 9.2.3 Analyse de l’homogénéité clinique des essais et de la stabilité des effets ....................................... 65 9.2.4 Analyse de l’hypothèse de cohérence .............................................................................................. 66 9.2.5 Analyse de la méthode statistique mis en œuvre ............................................................................. 66 9.2.6 Les résultats des comparaisons indirectes sont-ils renforcés par la disponibilité de comparaisons directes......................................................................................................................................................... 67 9.2.7 Interprétation des résultats ............................................................................................................... 67 9.3 Études de cas ........................................................................................................................... 67 9.3.1 Exemple de comparaison naïve des estimations ponctuelles ........................................................... 67 9.3.2 Exemple de comparaison naïve des bras actifs issus d’essais contrôlés .......................................... 68 9.3.3 Exemple de comparaison indirecte ajustée ...................................................................................... 70 9.3.4 Exemple de comparaison « mixed treatment comparison » ............................................................ 71 9.3.5 Exemple d’utilisation satisfaisante d’une méthode d’estimation basée sur une méthode de MCMC (méthode de Monte Carlo par chaînes de Markov) ..................................................................................... 72 9.3.6 Étude de cas sur l’incohérence ........................................................................................................ 73 9.3.7 Interaction et hypothèse de stabilité des effets ................................................................................ 74 10 CONCLUSION ...................................................................................................................... 77 11 BIBLIOGRAPHIE ................................................................................................................. 81 RÉSUMÉ Définition Les techniques de comparaison indirecte ont pour objectif d’estimer l’effet d’un traitement A par rapport à un traitement B à partir des résultats des essais de A et de B versus un même contrôle (c’est à dire des essais de A versus contrôle et de B versus contrôle), le contrôle pou- vant être le placebo ou un traitement actif. Ces techniques réalisent donc une extrapolation se basant sur l’hypothèse que les effets qu’auraient A et B versus contrôle dans les conditions d’un essai « face à face » sont identiques à ceux observés dans les essais à la base de la com- paraison indirecte. La comparaison directe consiste à comparer A et B directement dans un essai « face à face ». Les résultats des essais de comparaison directe peuvent être regroupés avec ceux des compa- raisons indirectes pour donner des « Mixed Treatment Comparisons (MTC) ». Contexte et intérêts potentiels Les comparaisons indirectes sont de plus en plus utilisées car elles apportent des réponses à des questions fréquentes en évaluation concernant la hiérarchie d’efficacité et/ou de sécurité des traitements concurrents. Dans de nombreux domaines, peu d’essais comparant directement les traitements entre eux sont réalisés. Les traitements concurrents sont évalués préférentiellement versus placebo. Dans ces circonstances, les comparaisons indirectes permettent d’apporter une réponse en attendant d’éventuels essais de comparaisons directes. Dans d’autres domaines, les comparaisons directes entre traitements sont impossibles à effec- tuer (raison éthique en cas d’évaluation de la mortalité, de complications graves). Seule l’approche de comparaison indirecte permettra alors de connaître la hiérarchie d’efficacité et/ou de sécurité des traitements. De plus, il est possible d’émettre certaines réserves sur le caractère « étalon-or » des essais de comparaison directe qui sont souvent de moindre qualité méthodologique que les essais ver- sus placebo (absence ou insuffisance d’aveugle ; modification galénique et cinétique en cas de masquage, d’encapsulation des produits testés, etc…) L’approche par comparaison directe peut aussi faire apparaitre des problèmes de non transiti- vité de certains tests statistiques lors des comparaisons deux à deux auxquelles donnent lieux l’approche par comparaison directe. Méthodes statistiques Des méthodes adaptées de comparaison indirecte ont été développées ces dernières années. De nombreux travaux ayant un objectif de comparaison indirecte utilisent encore des mé- thodes inadaptées comme les comparaisons naïves d’estimations ponctuelles ou de bras actifs issus d’essais contrôlés distincts. Ces méthodes ne sont pas licites et les travaux les employant ne méritent pas l’appellation de comparaison indirecte. 6 Les méthodes adaptées de comparaisons indirecte se regroupent en deux catégories :  Les méthodes qui ne comparent que deux traitements simultanément, comme les com- paraisons indirectes ajustées. La comparaison de plusieurs traitements implique la réa- lisation de plusieurs comparaisons « deux à deux ».  Les méthodes qui intègrent simultanément plusieurs traitements à l’aide d’un modèle statistique complexe. Elles modélisent le réseau des comparaisons possibles entre tous les traitements concurrents. Ces méthodes intègrent aussi directement les essais com- parant 2 traitements et les essais multibras. Différentes méthodes d’estimation des pa- ramètres de ces modèles ont été proposées : méta-régression, estimation par des mo- dèles linéaires mixtes ou par des méthodes Bayesiennes, en particulier basées sur les MCMC (Monte Carlo Markov Chain). Les performances relatives de ces différentes méthodes ont été peu étudiées. Un travail de simulation a montré que toutes ces méthodes étaient non biaisées. En l’état actuel des connaissances, la méta-analyse Bayesienne en réseau semble être la mé- thode la plus intéressante car flexible et séduisante sur un plan théorique. Pour éviter des choix arbitraires dans les données traitées, les calculs de comparaisons indi- rectes (quelle que soit la méthode utilisée) doivent porter sur les résultats de méta-analyses qui supposent l’exhaustivité et une sélection non arbitraire des essais sur leur aptitude à faire une estimation non biaisée. Validité des comparaisons indirectes Il n’existe qu’un seul travail de grande ampleur de comparaisons empiriques des résultats is- sus de comparaisons indirectes (méthodes des comparaisons indirectes ajustées) à ceux issus de comparaisons directes1. Le critère de discordance utilisé était l’existence d’une différence statistiquement significative entre les estimations de l’effet traitement des deux approches. Parmi 44 cas étudiés (utilisation de deux traitements pour une pathologie donnée), seulement 3 cas de discordances ont été mis en évidence. Les différences allaient dans les deux sens. Aucun facteur pronostique de la discordance n’a été identifié. Les autres études de validité disponibles n’abordent qu’un seul thème et, de ce fait, ont plus valeur d’études de cas que d’études empiriques de validation. Au total, les premières données disponibles sont plutôt en faveur de la validité des comparai- sons indirectes mais d’autres études empiriques seraient souhaitables avant de conclure défi- nitivement sur ce point. L’essai de comparaison directe est-il un « étalon-or» ? Les études empiriques de validation des comparaisons indirectes partent du postulat couram- ment admis que l’essai « face à face » est un étalon-or et qu’il donne une estimation à l’abri des biais. Cependant, aucune étude empirique n’a validé ce postulat. Ce point mérite réflexion car les essais de comparaison directe entre traitements actifs sont fréquemment réalisés en ouvert et il existe des exemples de non reproductibilité des résultats en fonction du promoteur de l’essai. 1 1. Song F, Altman DG, uploads/Management/les-comparaisons-indirectes.pdf