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Endocrinologie: Science de la régulation à distance des fonctions cellulaires p

Endocrinologie: Science de la régulation à distance des fonctions cellulaires par voie humorale. Glande endocrine: Organe ayant pour fonction d’élaborer certaines substances et de les déverser à l’intérieur de l’organisme dans le sang ou la lymphe. Hormone (du grec hormao, stimuler) : Substance chimiquement définie sécrétée dans le sang par une glande endocrine et agissant de façon spécifique (liaison hormone- récepteur) sur des cellules cibles situées à distance de cette glande (tissus cibles). Glande endocrine Stimulation Cellules cibles Réponse physiologique Augmentation de la concentration plasmatique d’hormone (10-12-10-9 moles/l) Liaison au(x) récepteur(s) spécifique(s) de l’hormone Sécrétion de l’hormone Diffusion, transport sanguin Le système endocrine : définitions-généralités Métabolisme Elimination (T1/2) 1. Sécrétion neuro-endocrine 2. Sécrétion paracrine - autocrine (neuro-hormone) Internalisation Dégradation Arrêt du signal Variantes Chapitre 01 : Introduction aux médicaments du système endocrine Page 1 sur 12 Système endocrine : organisation générale Chapitre 01 : Introduction aux médicaments du système endocrine Page 2 sur 12 A. Contrôle par le système nerveux 1. SN périphérique autonome a. rôle prépondérant : sécrétion des catécholamines par les glandes médullosurrénales b. rôle modulateur : insuline, glucagon, ACTH... sécrétion des neurohormones hypothalamiques hypophysiotropes 2. SN central a. sécrétion des neurohormones hypothalamiques hypophysiotropes rythme endogène (horloge interne) stress (anxiété, froid…) b. sécrétion des neurohormones de l’hypophyse postérieure : hormone antidiurétique ocytocine B. Contrôle hormonal : rétrocontrôle négatif simple ou multiple => Stabilisation de la sécrétion hormonale C. Contrôle humoral : boucles homéostatiques => Stabilisation de la variable humorale contrôlée Régulation de la sécrétion hormonale (1) Chapitre 01 : Introduction aux médicaments du système endocrine Page 3 sur 12 A. Contrôle par le système nerveux B. Contrôle hormonal : rétrocontrôle négatif simple ou multiple => Stabilisation de la sécrétion hormonale Rares cas de rétrocontrôle positif : ocytocine, ovulation Neurohormone hypothalamique hypophysiotrope (activatrices ou inhibitrices) Hormone hypophysaire glandulotrop(h)e Hypothalamus (Comparateur-intégrateur) Hypophyse antérieure Glande endocrine Cellules cibles Hormone glandulaire = effecteur final SN autonome SN central ∆comportement Rétrocontrôle négatif Régulation de la sécrétion hormonale (2) Boucles longues Boucles courtes Chapitre 01 : Introduction aux médicaments du système endocrine Page 4 sur 12 A. Contrôle par le système nerveux (page précédente) B. Contrôle hormonal : rétrocontrôle négatif simple ou multiple (page précédente) C. Contrôle humoral : boucles homéostatiques => Stabilisation de la variable humorale contrôlée osmolalité plasmatique : hormone antidiurétique = vasopressine pression artérielle-volume de liquide extracellulaire : aldostérone, (vasopressine), peptide natriurétique auriculaire concentration plasmatique de glucose (glycémie) : insuline, glucagon, catécholamines, cortisol, hormone de croissance... concentration plasmatique de K+ (kaliémie): aldostérone concentration plasmatique de Ca2+ ionisé (calcémie) : parathormone, calcitonine Vitamine D Signal d’erreur Variable contrôlée Comparateur Effecteur(s) Capteur Perturbations Valeur fixée (consigne) Régulation de la sécrétion hormonale (3) Chapitre 01 : Introduction aux médicaments du système endocrine Page 5 sur 12 D. rythmes biologiques 1. circadiens (périodicité ~ 24h) influence du cycle lumière-obscurité (horloge interne, mélatonine, …) influence du rythme social (éveil-sommeil) CRH-ACTH-cortisol, hormone de croissance 2. ultradiens (périodicité < 24h) CRH-ACTH-cortisol, hormone de croissance, gonadolibérines, insuline… Exemples : ACTH et cortisol hormone de croissance (GH) Régulation de la sécrétion hormonale (4) Chapitre 01 : Introduction aux médicaments du système endocrine Page 6 sur 12 Classification chimique des hormones Hormones peptidiques oligopeptides (TRH = 3 AA) polypeptides (insuline 51 AA (21 + 30), glucagon, prolactine…) glycoprotéines (TSH, FSH, LH, HCG) Hormones dérivées des acides aminés catécholamines ((nor)-adrénaline) hydroxyindoles (mélatonine) hormones thyroïdiennes (tri-iodothyronine) Hormones lipidiques stéroïdes (gluco- et minéralo-cortocoïdes, androgènes, oestrogènes, progestagènes, Vit D3) rétinoïdes (acide rétinoïque, acide 9-cis rétinoïque) éicosanoïdes (prostaglandines, prostacyclines, thromboxane, leucotriènes, hydroxyacides) Ces différences ont des implications importantes du point de vue pharmacologique. Chapitre 01 : Introduction aux médicaments du système endocrine Page 7 sur 12 Classification chimique des hormones => Influences sur la pharmacocinétique => Influences sur la pharmacodynamie (absorption, fraction libre, élimination) + rapidité et durée des effets Chapitre 01 : Introduction aux médicaments du système endocrine Page 8 sur 12 Administration : parentérale, nasale… pour hormones peptidiques orale (métabolisme 1er passage hépatique) pour hormones lipophiles transcutanée, parentérale problèmes liés à la sécrétion endogène pulsatile de GnRH : effet physiologique si et seulement si administration pulsatile activation continue des récepteurs à GnRH => désensibilisation (superagoniste de la GnRH => effet antagoniste) Transport sanguin et fraction libre albumine : haute capacité, faible affinité transporteur spécifique (CBG, TBG, TeBG…): haute affinité, faible capacité influence sur la demi-vie Métabolisme : activation cortisone => cortisol testostérone => oestradiol testostérone => DHT dégradation (peptidases plasmatiques ou tissulaires) inactivation (hydroxylation…) solubilisation (sulfo/glucurono-conjugaison hépatique) excrétion biliaire, rénale Demi-vie : minutes (peptides) heures (stéroïdes) jours (T3/T4) Effets trophiques : importants dans l’utilisation thérapeutique des glucocorticoïdes Rétrocontrôles : mis à profit dans la contraception orale… Pharmacocinétique des hormones Chapitre 01 : Introduction aux médicaments du système endocrine Page 9 sur 12 1. Récepteurs couplés à un effecteur par l’intermédiaire de protéines G Glucagon (↑) ACTH-TSH-FSH-LH (↑) Vasopressin V2 (↑) Calcitonine-PTH (↑) β−adrénergique (↑) α2-adrénergique (↓) Somatostatine (↓) α1-adrénergique Ocytocine Vasopressin V1 Angiotensine 2 TRH-GnRH Tyrosine kinase intrinsèque Insuline Insulin-like Growth Factor 1 Tyrosine kinase cytosolique Cytokines Hormone de croissance Prolactine Leptine Guanylate cyclase (↑GMP cycl.) Peptide natriurétique auriculaire ↑ ↓ 2. Récepteurs à activité enzymatique régulée par le ligand Récepteurs membranaires aux hormones hydrophiles et seconds messagers intracellulaires (rappel) Chapitre 01 : Introduction aux médicaments du système endocrine Page 10 sur 12 La liaison de dimères de complexes hormone-récepteur sur la séquence spécifique «hormone response element» (HRE) de l’ADN du promoteur (Pro/Enh) d’un gène cible induit une modification de sa transcription par la RNA polymerase II (Pol II). Récepteurs intracellulaires aux hormones lipophiles = facteurs de transcription (rappel) Effets lents et persistants Homodimères Hétérodimères (RAR/RXR) Agonistes/antagonistes Certains médicaments agissent en se liant à des récepteurs intracellulaires (dont le ligand naturel est mal connu) qui modifient l’expression de gènes par un mécanisme semblable : • fibrates => récepteurs PPARα (hypolipémiants, voir cours Prof. O. Feron) • thiazolidinediones (= glitazones) => récepteurs PPARγ (antidiabétiques oraux) R Chapitre 01 : Introduction aux médicaments du système endocrine Page 11 sur 12 1. Thérapie hormonale substitutive (hormones naturelles ou analogues…) pour défaut de production / sécrétion congénital (GH dans nanisme…) médical (insulinothérapie dans diabète, ADH dans diabète insipide) chirurgical (T4 après thyroïdectomie pour cancer…) physiologique (traitement hormonal substitutif de la ménopause…) 2. Stimulation de la libération ou de l’action d’une hormone endogène pour défaut partiel de production / sécrétion ou d’efficacité insulino-sécrétagogues et insulino-sensibilisateurs dans diabète de type 2 3. Suppression hormonale pour excès de production inhibition de la synthèse : antithyroïdiens pour hyperthyroïdie… la sécrétion : de GH, de PRL dans les tumeurs anté-hypophysaires l’action : antagonistes, superagonistes 4. Tests diagnostiques des troubles des axes hypothalamo-hypophyso-glandulaires => déficit/excès de production primaire/secondaire Test de stimulation ex: tétracosactide (analogue ACTH) doit stimuler la production de cortisol Test d’inhibition ex: Dexaméthasone (corticoïde synthétique puissant) doit inhiber la production endogène de cortisol 5. Modulation de phénomènes physiologiques à visée « thérapeutique » activation du rétrocontrôle négatif pour inhiber l’ovulation (contraception…) inhibition du rétrocontrôle négatif pour activer l’ovulation 6. Mise à profit des effets de certaines hormones/dérivés à dose physiologique ou pharmacologique Effet anti-inflammatoire des glucocorticoïdes NB: il ne s’agit pas ici d’une liste exhaustive mais de quelques exemples qui seront vus dans la suite du cours. Indications des médicaments du système hormonal Chapitre 01 : Introduction aux médicaments du système endocrine Page 12 sur 12 uploads/Management/ 01-medicaments-du-systeme-endocrine-introduction-pdf.pdf