Remerciez-le!

Remerciez @Admin pour avoir partagé cet document gratuitement, de la manière la plus simple, en partageant sur les réseaux sociaux.

الجمهورية الجزائرية الديمقراطية الشعبية République Algérienne Démocratique et P

الجمهورية الجزائرية الديمقراطية الشعبية République Algérienne Démocratique et Populaire Ministère de L'Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique UNIVERSITE FERHAT ABBAS SETIF 1 FACULTE DE TECHNOLOGIE THÈSE Présentée au Département de Génie des Procédés Pour l’obtention du diplôme de DOCTORAT Domaine : Sciences et Technologie Filière : Génie des Procédés Option : Génie des Procédés Pharmaceutiques Par ASSAS Nedjma THÈME Elaboration et caractérisation de microparticules chargées de principe actif thérapeutique par encapsulation. Optimisation et modélisation des transferts de matières Soutenue le 05 / 11 / 2019 devant le Jury : BOUTAHALA Mokhtar Professeur Univ. Ferhat Abbas Sétif 1 Président BAITICHE Milad Professeure Univ. Ferhat Abbas Sétif 1 Directrice de thèse EL BAHRI Zineb Professeure Univ. Djilali Liabès Sidi-Bel-Abbès Co-Directrice BENTOUHAMI Embarek Professeur Univ. Ferhat Abbas Sétif 1 Examinateur DIAF Kheira M.C.A Univ. Djilali Liabès Sidi-Bel-Abbès Examinatrice DJERBOUA Ferhat Professeur Univ. Ferhat Abbas Sétif 1 Invité Résumé : Le but de ce travail était de développer une nouvelle forme de dosage pharmaceutique à base de microsphères pour une administration prolongée de l’acide niflumique (AN) en utilisant les techniques de microencapsulation. Des progrès importants dans la technologie de délivrance de médicaments ont été réalisés afin de surmonter le problème des formes conventionnelles (insolubilité des principes actifs, effets indésirables, faible biodisponibilité). Ainsi, le recours à des nouvelles formulations, notamment de produits encapsulés est la stratégie proposée dans cette thèse. Le procédé de l’évaporation de solvant en émulsion simple et le séchage par atomisation ont été utilisés pour la préparation des microsphères à base d’Ethylcellulose, Ethylcellulose/Hydroxypropylméthylcellulose, Ethylcellulose/β- Cyclodextrine et Chitosane. Plusieurs facteurs influençant les propriétés physiques des microsphères ont été étudiés. Les analyses et les techniques suivies pour caractériser les microsphères élaborées étaient : FTIR, UV-VIS, SEM, DRX, DSC, Taille des particules par Microscopie Optique et Diffraction Laser, Potentiel Zeta, Teneur en principe actif, Rendement du procédé de microencapsulation ainsi que les cinétiques et les taux de libération du médicament en milieu gastro-intestinal avec et sans pepsine ou pancréatine. Les diamètres moyens de Sauter ont été calculés et la morphologie aussi bien que la topographie des microsphères ont été évaluées. L’étude par DRX a montré que la cristallinité de l’AN n'a pas été complètement perdue après l’encapsulation par les deux procédés. Les microsphères exhibent des libérations prolongées et une meilleure solubilité de l’AN a été obtenue pour le complexe d’inclusion avec la β-Cyclodextrine. Les microsphères à base d’Ethylcellulose ont suivi la cinétique du modèle Crowell-Hixson, Higuchi et Korsmeyer Peppas. Pour le modèle de Korsmeyer Peppas il a été approprié pour les microsphères à base de chitosane dont le mécanisme de biodégradation n’est pas bien élucidé. Toutes les analyses montrent qu’avec les deux méthodes, les paramètres du processus n’entraînent aucun changement structurel de l’acide niflumique. Le plan d’expériences a été utilisé pour évaluer les interactions entre des variables choisies à l’aide du logiciel Minitab. Mots Clés : Microencapsulation, Libération contrôlée, Acide niflumique, Evaporation de solvant, Polymères, Séchage par atomisation, Plan d’expériences. Remerciements Je remercie Dieu le tout puissant de m’avoir donnée la force et le courage de finir ce travail, qui est le fruit de mes années de quête de savoir. Je tiens à adresser mes plus sincères remerciements, à ma directrice de thèse, Pr. BAITICHE Milad pour m’avoir fait confiance très tôt dans la conduite de mon projet, qui m’a fait profiter d’une remarquable ouverture d’esprit et m’a transmis son insatiable curiosité scientifique de m’avoir prodiguée d’utiles conseils qui m’ont grandement aidée dans la conduite de mon travail, sa constante disponibilité, ses précieux conseils et l'intérêt qu’elle avait témoigné pour suivre ce travail, permettez- moi de vous exprimer ici l'expression de ma profonde reconnaissance. Je remercie très chaleureusement Professeur EL BAHRI Zineb pour sa disponibilité, son Co- encadrement efficace, sa compréhension, sa grande gentillesse et surtout pour la grande confiance qu’elle m’a témoignée tout au long de cette étude. Je remercie vivement Professeur DJERBOUA Ferhat pour sa contribution dans la réalisation de cette thèse, pour sa patience et ses conseils judicieux qui m’ont été d'un grand secours dans la conception de ce travail. Je tiens à remercier vivement Professeur ACOSTA Niuris et Docteur ARANAZ Inmaculada chercheurs à l’Université Complutence-Madrid, de m’avoir accueillie dans leur équipe de recherche. Pendant mon stage en Espagne, elles ont été toujours disponibles pour m’aider à sortir des périodes pénibles. Elles ont toujours été présentes pour me fournir tout dont j’avais besoin et surtout la facilité d’avancement de ma thèse, je suis fière d’avoir partagé leurs expériences précieuses et leurs connaissances. Je remercie Professeur VISERAS IBORRA Cesar, Professeur à l’Université de Grenade- Espagne qui m’a permis de caractériser certains de mes échantillons dans son laboratoire. Je remercie également sincèrement les membres de jury qui ont accepté de juger ce travail : Professeur BOUTAHALA Mokhtar, Professeur à l’Université de Ferhat Abbas Sétif 1 ; d’avoir accepté d’être président de jury de ma soutenance de thèse. Vous m’aviez beaucoup aidée en me considérant comme votre étudiante et en me permettant d’utiliser tous les appareils de votre laboratoire. Merci pour vos qualités humaines, je vous dois tout mon respect. Professeur BENTOUHAMI Embarek, Professeur à l’Université Ferhat Abbas Sétif 1 ; Docteur DIAF Kheira, Maitre de conférences à l’Université Djillali Liabès de Sidi-Bel- Abbès, je vous remercie d’avoir accepté d’être examinateurs de ce travail. A tout le personnel des laboratoires (LMPMP, LGPC) et celui du laboratoire de la graduation, pour leurs aides, leurs patiences et le réconfort qu’ils m'ont toujours réservée. Je leur présente mes vifs remerciements et les assure de ma profonde gratitude. J’exprime mes sincères remerciements à ma famille pour leur soutien et leur encouragement tout au long de mes pérégrinations doctorales. Table de matière i Remerciement Sommaire Liste des tableaux Liste des figures Abréviations Introduction générale Partie I : bibliographie Microencapsulation : Etat de l’art et stratégies 1. Introduction...…………………………………………………………………………………...7 2. Classification des microparticules ………………..…………………………………………….8 3. Objectifs et avantages de la microencapsulation..………………………………………………9 4. Limites de la microencapsulation……………….……………………………………………..10 5. Procédés de la microencapsulation. …………………………………………………………...11 5.1 Technique de la microencapsulation par évaporation de solvant…………...…………..12 5.1.1 Polymères enrobants.……………………………………………………………14 5.1.2 Travaux de recherche publiés sur l’EC et la méthode par.…………...………….18 évaporation de solvant 5.1.3 Travaux de recherche publiés avec l’HPMC et l’EC/HPMC par..……….……...24 la méthode d’évaporation de solvant 5.1.4 Travaux de recherche sur l’inclusion de PA dans la β-CD .…………………….25 5.2 Microencapsulation avec séchage par atomisation (Spray-drying) …………...………..25 5.2.1 Les agents réticulants ……………………..…………………………………….27 5.2.2 Caractéristiques des matériaux réticulés ... …….……………………………… 28 5.2.3 Travaux de recherche publiés dans la réticulation du chitosane ………………..29 5.2.4 Mécanisme de la réticulation………...………………………………………….30 5.2.4 Travaux de recherche sur la réticulation du chitosane avec le STPP .…….…….31 par Spray Drying 6. Conclusion …………………………………………………………………………………..33 Références Partie II : Expérimental Chapitre 1 : Description des protocoles expérimentaux 1. Matériels et Méthodes ………………………………………………………………………...45 1.1 Materiels.………………………………………………………….…………………….45 1.2 Méthodes ……………………………………………………………………………….46 1.2.1 Description du dispositif expérimental ………………………………………..46 Table de matière ii 1.2.2 Préparation des microsphères à base d’éthylcellulose par ……………………...47 émulsion / évaporation de solvant 1.2.3 Préparation des microsphères d’acide niflumique à base EC/HPMC……….…..48 et EC/β-CD par émulsion/évaporation de solvant 1.2.4 Préparation des microsphères de l’AN à base de chitosane …………………..49 2. Caractérisation des microsphères ……………………………………………………………52 2.1 Analyse par spectroscopie UV de l’acide niflumique ………………………………... 52 2.2 Quantification de l’actif encapsulé ………………………………………………...….56 2.2.1 Dans la matrice d’éthylcellulose ……………………………………………....56 2.2.2 Dans la matrice de chitosane …………………………………………………..56 2.3 Identification de l’agent encapsulé par spectroscopie Infrarouge …………………....57 2.4 Caractérisation par Microscopie Electronique à Balayage (MEB) ……………………57 2.5 Détermination de la taille des microsphères de l’EC …………………………………57 2.5.1 Introduction …………………………………………………………………...57 2.5.2 Méthode ………………………………………………………………………...58 2.6 Détermination de la taille des microsphères de chitosane : Distribution particulaire…..59 et potentiel Zeta (DLS) 2.7 Caractérisation par diffraction des rayons X (DRX) ………………………………….59 2.8 Caractérisation par Calorimétrie différentielle à balayage (DSC) ……………………...59 2.9 Test de dissolution …………………………………………………………………….60 2.9.1 Protocole de libération de l’AN à partir des microsphères de l’EC …………….60 2.9.2 Protocole de libération de l’AN à partir des microsphères de Chitosane……......60 Références Chapitre 2 : Caractérisation des microsphères EC/AN 1. Introduction …………………………………………………………………………….…..65 2. Résultats de quantification des microsphères à base d’EC …………………………………66 2.1 Etude de l’effet des différents paramètres du procédé sur le rendement ..…………...…66 2.1.1 Effet de vitesse d’agitation ...…………………………………………………....67 2.1.2 Effet de la concentration du stabilisant de l’émulsion ………………………….67 2.1.3 Effet de la concentration du polymère ……………………………………...…..67 2.2 Etude de l’effet des différents paramètres du procédé sur la teneur en acide ……….….68 niflumique encapsulée 2.2.1 Effet de la vitesse d’agitation ……………………………………..…………….68 2.2.2 Effet de la concentration de l’agent stabilisant ………………………………..69 2.2.3 Effet de la concentration du polymère ..………………………………………...69 3. Résultats de la caractérisation des microsphères à base d’EC…………………………….......70 Table de matière iii 3.1 Taille et distribution en taille des microparticules ……………………………………...70 3.1.1 Effet de la vitesse d’agitation sur la taille des microsphères ……………………73 3.1.2 Effet de la concentration de l’émulsifiant (PVA) sur la taille …………………..73 des microsphères. 3.1.3 Effet de la concentration de polymère sur la taille des microsphères ….……….74 3.2 Sphéricité et Morphologie de surface des microsphères………………………………..74 3.3 Identification de l’agent encapsulé par spectroscopie Infrarouge………………………77 3.4 Caractérisation par Calorimétrie différentielle à balayage (DSC).…...……………… ...79 3.5 Caractérisation par diffraction des rayons X (DRX)……………………………………81 3.6 Etude de la cinétique de libération de l’AN à partir des uploads/Science et Technologie/ these-assas-corrigee-secure-pdf.pdf