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Aoun valery 2013 these Université de Montréal Développement de nouvelles formulations d ? antifongiques et évaluation de l ? activité sur Candida spp et Aspergillus spp par Valéry AOUN Faculté de Pharmacie Thèse présentée à la Faculté Pharmacie en vue de

Université de Montréal Développement de nouvelles formulations d ? antifongiques et évaluation de l ? activité sur Candida spp et Aspergillus spp par Valéry AOUN Faculté de Pharmacie Thèse présentée à la Faculté Pharmacie en vue de l ? obtention du grade de Philisophae Doctor en Sciences Pharmaceutiques option Technologie pharmaceutique Août ? Valéry Aoun CUniversité de Montréal Faculté des études supérieures Cette thèse intitulée Développement de nouvelles formulations d ? antifongiques et évaluation de l ? activité sur Candida spp et Aspergillus spp Présentée par Valéry AOUN A été évaluée par un jury composé des personnes suivantes Prof François- Xavier Lacasse Président-rapporteur Prof Patrice Hildgen Directeur de recherche Prof Grégoire Leclair Co-directeur de recherche Prof Ga? lle Roullin membre du jury Prof Patrice Le Pape Examinateur externe Août CRésumé Les travaux e ?ectués dans le cadre de cette thèse de doctorat avaient pour but de mettre au point des nouvelles formulations d ? antifongiques sous forme de nanoparticules polymériques NP en vue d ? améliorer l ? e ?cacité et la spéci ?cité des traitements antifongiques sur des souches sensibles ou résistantes de Candida spp d ? Aspergillus spp et des souches de Candida albicans formant du bio ?lm Dans la première partie de ce travail nous avons synthétisé et caractérisé un polymère à base de polyester-co-polyéther branché avec du poly éthylène glycol PEG-g-PLA En plus d ? être original et innovant ce co-polymère a l ? avantage d ? être non- toxique et de posséder des caractéristiques de libération prolongée Trois antifongiques couramment utilisés en clinique et présentant une biodisponibilité non optimale ont été choisis soient deux azolés le voriconazole VRZ et l ? itraconazole ITZ et un polyène l ? amphotéricine B AMB Ces principes actifs PA en plus des problèmes d ? administration présentent aussi d ? importants problèmes de toxicité Des NP polymériques encapsulant ces PA ont été préparées par une technique d ? émulsion huile- dans-l ? eau H E suivie d ? évaporation de solvant Une fois fabriquées les NP ont été caractérisées et des particules de d ? environ nm de diamètre ont été obtenues Les NP ont été conçues pour avoir une structure c ?ur couronne avec un c ?ur constitué de polymère hydrophobe PLA et une couronne hydrophile de PEG Une faible e ?cacité de chargement m m a été obtenue pour la formulation VRZ encapsulé dans des NP NP VRZ Toutefois la formulation AMB encapsulée dans des NP NP AMB a montré des taux de chargement satisfaisants m m En e ?et le caractère hydrophobe du PLA a assuré une bonne a ?nité avec les PA hydrophobes particulièrement l ? AMB qui est le plus hydrophobe des agents sélectionnés Les études de libération contrôlée ont montré un relargage des PA sur plusieurs jours La formulation NP AMB a été testée sur un impacteur en cascade un modèle in vitro de poumon et a permis de démontrer le potentiel de cette formulation à être administrée e ?cacement par voie pulmonaire