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e. Essais réalisés sur les comprimés : comme pour toute forme pharmaceutique, l

e. Essais réalisés sur les comprimés : comme pour toute forme pharmaceutique, les contrôles ou analyse sont effectués sur la matières première, sur les phases intermédiaires en cours de fabrication et sur les produits finis 1. Analyses effectués sur la matières première : En plus du contrôle de la pureté des M.P, il est important pour les comprimes de vérifier les propriétés physiques de M.P. 2. Contrôles effectués in process (sur le grain ) 2.1. Dosage du grain : Ce test se fait pour vérifier l’homogénéité du mélange en procédant à un dosage du principe actif sur une prise d’essai ( méthode physique d’analyse) H.ABCHICHE 1 2.2. Humidité résiduelle : L’humidité est le taux d’eau ou de vapeur d’eau renfermé par une matière. Si elle est trop élevée, l’écoulement dans la chambre de compression se fera mal et le comprimé collera à la matrice (grippage) et au poinçons (collage).Si elle et trop faible, la cohésion des comprimés sera insuffisante, ils seront friable et se cliveront facilement (décallotage). Elle est déterminée à l'aide d'un dessiccateur à infrarouge. Dessiccateur à infrarouge H.ABCHICHE 2 Dessiccateur à infrarouge 2.3. Morphologie ou forme : La forme des particules est importante car elle a une influence sur les autres propriétés du grain ( tel que l’écoulement ou la coulabilité). Elle est appréciée à l’aide d’un microscope. La forme qui se rapproche de celle d’une sphère est la plus souhaitable. 2.4. Aptitude au tassement Le tassement des poudres ou grains représente la capacité des particules à se réarranger spontanément ou sous l'effet d’oscillation mécaniques. Le test décrit par la Pharmacopée Européenne, consiste à étudier la densification des matériaux, placés dans une éprouvette, sous l'effet de « chutes » successives et normalisées. Il permet de prévoir l'aptitude de la poudre à se réorganiser dans les matrices de compression. Le test est réalisé à l'aide d'un voluménomètre de tassement équipé d'une éprouvette de 250 ml. 100 grammes de poudre sont versés dans l'éprouvette, La différence V10 - V500 (ml) est une grandeur très souvent utilisée dans le domaine pharmaceutique. Une différence supérieure à 20 mL est significative d'un mauvais écoulement H.ABCHICHE 3 grammes de poudre sont versés dans l'éprouvette, placée sur le plateau du voluménomètre. Le nombre de « chutes » ou coups d’après la Pharmacopée Européenne est de 500. L'essai est réalisé trois fois pour chaque produit. Les volumes sont notés V0 (volume vrac), V10 (après 10 coups) et V500 (après 500 chocs). 2.5. Fluidité , écoulement ou coulabilité Une des qualités nécessaires à un grain pharmaceutique pour être comprimée sur une machine à comprimer est son aptitude à s'écouler de manière régulière dans la trémie, puis le sabot d'alimentation et dans la matrice. Cette aptitude à l'écoulement est indispensable à l'obtention de comprimés de masse et de résistance mécanique constantes. Elle garantit également la constance de la dose thérapeutique. Selon la Pharmacopée H.ABCHICHE 4 Selon la Pharmacopée Européenne, le test consiste à chronométrer le temps de passage (t) de 100 g de poudre à travers un entonnoir normalisé. Pour chaque poudre, l'essai est réalisé trois fois. D’après la pharmacopée européenne le t<10s De nombreux facteurs interviennent sur l’écoulement de la poudre ou grain : - La taille des particules. - La forme et l’état de surface des particules : la forme éloignée de la sphéricité et la rugosité sont un frein à l’écoulement. - L'humidité résiduelle peut favoriser l'écoulement par effet lubrifiant mais peut aussi s'y opposer au delà d'une valeur limite. H.ABCHICHE 5 Remarque : Tous les essais décrits sont faisables en période de développement ou formulation. Mais en cours de fabrication on n’envisage que trois essais (homogénéité par dosage, humidité résiduelle, fluidité du grain). 3. Contrôles effectués sur le produit semi- fini (comprimé) Les contrôles effectués sur le produit semi -fini sont : Essais pharmaco techniques : sont des tests effectués sur les comprimés afin de s’assurer que ces derniers répondent aux normes exigées par la pharmacopée. Essai bio pharmaceutique : est représenté par le test de dissolution . Les essais pharmaco techniques sont les suivants : 3.1. Contrôle macroscopique : par examen visuel, on Vérifie de 3.1. Contrôle macroscopique : par examen visuel, on Vérifie de l’homogénéité de la couleur en surface puis dans la masse du comprimé cassé. la surface des comprimés doit être lisse et brillante (ni collage ni grippage) H.ABCHICHE 6 3.2. Dimensions : Vérification du diamètre et de l’épaisseur de 10 comprimés à l’aide d’un pied à coulisse . 3.3. Dosage du PA : Détermination de la teneur individuelle en PA sur une prise d’essai ( 10 ou 20 comprimés). 3.4. Uniformité de masse : Vérification du poids moyen de 20 comprimés, ce dernier doit se trouver dans les limites suivantes : Tableau : Ecarts tolérés pour l’uniformité du poids des comprimés Le test d'uniformité de poids de comprimés s'effectue en prélevant 20 comprimés d'un même lot et les pesant individuellement un à H.ABCHICHE 7 l’uniformité du poids des comprimés Masse moyenne Ecarts limite en pourcentage de la masse moyenne 80 mg ou moins Plus de 80 mg et moins de 250 mg 250 mg ou plus 10 % 7,5 % 5 % même lot et les pesant individuellement un à un à l'aide d'une balance de précision . Les normes préconisent que le poids individuel de deux ou plus de 20 unités peut s'écarter du poids moyen d'un pourcentage plus élevé que celui indiqué, mais le poids d'aucune unité ne peut s'écarter de plus de double de ce pourcentage. Remarque : Les variations de poids, peuvent être dues à plusieurs causes notamment ; Fonctionnement irrégulier ou mauvais réglage des comprimeuses. Mauvaise distribution de la poudre dans la matrice due au mauvais écoulement Exemple: N° m (mg) N° m (mg) N° m (mg) N° m (mg) 1 314 6 277 11 318 16 315 2 315 7 317 12 315 17 312 3 296 8 296 13 313 18 325 Résultats du test uniformité de masse H.ABCHICHE 8 4 319 9 314 14 274 19 319 5 322 10 315 15 309 20 317 3.5.Désagrégation : Selon la Pharmacopée Européenne l’essai est réalisée dans un délitomètre ; constitué de 6 tube en verre de dimension normalisée, les tubes sont maintenus verticaux par deux plaques percées de 6 trous, sous la plaque inférieur se trouve une grille métallique, une tige métallique met le tout en relation avec un système mécanique qui lui assure un mouvement alternative vertical. On place un comprimé puis un disque dans On place un comprimé puis un disque dans chaque tube de l’appareil On plonge l’ensemble dans l’eau à 37±1°C et on note le temps mis par les comprimés pour se déliter complètement. Au bout de 15mn, il ne doit rester aucun résidu sur les grilles. H.ABCHICHE 9 Délitomètre 3.6. Friabilité : Les comprimés à analyser (20) sont placés dans un appareil (Friabilimétre) qui va leur subir des frottements et des chutes pendant un temps déterminé (4mn), les comprimés sont pesés avant et après ce traitement. La friabilité est exprimée en pourcentage de perte de poids par rapport à Friabilimétre H.ABCHICHE 10 La friabilité est exprimée en pourcentage de perte de poids par rapport à leur masse initiale. % 1 100 0 0 ≤ × − = P P P Friabilité f La perte de poids doit être minimum, si non, les comprimés du lot risquent de ne pas pouvoir supporter toutes les manipulations qu’ils auront à subir jusqu’au moment de l’utilisation. 3.7. Dureté ou résistance à la rupture : Le test consiste à faire subir au comprimé une pression constante jusqu’à écrasement à l'aide d’un Duromètre constitué de deux mâchoires se faisant face, l’une se déplace vers l’autre qui est fixe. On note au moment de la rupture du comprimé la force exercée. L’essai est réalisé sur 10 comprimés et le résultat correspond à la moyenne des 10 mesures. H.ABCHICHE 11 La dureté dépend de plusieurs paramètres tels que: force de compression, dimension, forme et humidité du grain. Duromètre L’essai bio pharmaceutique est représenté par le test de dissolution : Vitesse de dissolution : Cet essai a pour but de déterminer la plus ou moins grande aptitude des grains solides à laisser passer, en solution dans un milieu déterminé, le ou les PA qu’ils contiennent. Le passage en solution est apprécié par dosage dans des échantillons prélevés dans le milieu de dissolution. Selon la monographie l’essai est réalisé sur un type d’appareil bien précis : Appareil à palettes un type d’appareil bien précis : Appareil à palettes ou à paniers tournants H.ABCHICHE 12 Ce test consiste à suivre l’évolution de la quantité de PA libérée, au moyen de prélèvements manuels de 5 ml du milieu de dissolution au niveau de chaque vase. Après dilution, on fait passer l’échantillon à travers un spectrophotomètre UV qui donne l’absorbance qu’on traduira par la suite en pourcentage dissout de PA. Exemple : La caractérisation biopharmaceutique comprimé X est réalisée en effectuant le test de dissolution in vitro et ceci en suivant le protocole donné par l’USP 25 ci dessous : uploads/s3/ controls-effectues-sur-les-gellules.pdf