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33 ème OIC Épreuve de sélection 1 Problème 1 : synthèse de l’acétoxycrénulide L

33 ème OIC Épreuve de sélection 1 Problème 1 : synthèse de l’acétoxycrénulide Le (+)−acétoxycrénulide est un membre important d’une série de diterpènes dont la structure est peu commune. Extrait en 1983 d’algues marines de la famille des Dictyoaceae par les équipes de Fenical et Sims, sa synthèse a fait l’objet de nombreuses études, à la fois pour la difficulté que représente l’obtention d’un composé avec autant de fonctionnalités et d’atomes de carbone asymétriques que pour l’intérêt biologique de cette substance, hautement toxique pour les organismes vivants à de très faibles concentrations, inférieures à 10 µg/mL. CH3 O C O CH3 O O CH3 H H H H (+)-acétoxycrénulide L’exercice proposé décrit quelques étapes d’une synthèse énantiosélective totale de ce composé, réalisée par l’équipe de Leo A. Paquette de l’Ohio State University, Columbus, Ohio, publiée en 1996 dans le Journal of American Chemical Society (1996, 118, 1309-1318). NOTE IMPORTANTE : de nombreuses questions sont indépendantes. Les indications de l’énoncé peuvent être utilisées sans démonstration pour avancer dans la résolution des questions. Ne pas se laisser effrayer par la taille des molécules ! Remarque : Les spectres RMN 1H sont enregistrés, sauf indication contraire, en solution dans le trichlorodeutérorométhane DCCl3 et à une fréquence de 300 MHz. 1. L’acétoxycrénulide est-il chiral ? Justifier la réponse. Que signifie le préfixe (+) ? 2. Indiquer le nombre de stéréoisomères de configuration de la molécule. Justifier avec soin la réponse. 3. Le composé de départ est le (R)-citronellol dont la pureté énantiomérique est estimée à 96,3 %. Quelle(s) méthode(s) proposez-vous pour déterminer la pureté énantiomérique d’un composé chiral ? La réponse doit être précise… Une solution de 5,0 g (0,030 mol) de (R)-citronellol dans 150 mL de dichlorométhane est refroidie à 0 °C. À celle-ci sont ajoutés successivement 0,13 mol de pyridine C5H4N, 390 mg de 4-(N,N-diméthyl- amino)pyridine (DMAP, catalyseur) et 0,10 mol d’anhydride éthanoïque (anhydride acétique). Après 45 minutes d’agitation à 0 °C, le mélange réactionnel est dilué dans du dichlorométhane, lavé avec une solution aqueuse de chlorure d’hydrogène (acide chlorhydrique molaire), puis avec une solution saturée d’hydrogénocarbonate de sodium et enfin de l’eau. La phase organique est séparée, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé. Une huile jaune est recueillie après distillation sous pression réduite, avec un rendement quasi quantitatif, constituée du produit A. OH CH3 (R )-citronellol O O O N A 33 ème OIC Épreuve de sélection 2 Le spectre IR de A fait apparaître une bande fine vers 1 cm 1745 − = σ . Le spectre RMN H 1 fait apparaître outre une série de multiplets entre ppm 09 , 5 = δ et ppm 12 , 1 = δ (intégration totale 10 H), un singulet à ppm 04 , 2 = δ (intégration 3H), deux singulets à ppm 68 , 1 = δ et ppm 60 , 1 = δ (chacun d’intégration 3H) et un doublet à ppm 92 , 0 = δ (intégration 3H, constante de couplage Hz 4 , 6 = J ). 4. Qu’est il possible de déduire de la donnée IR, concernant la structure de A ? 5. Donner la formule semi-développée de A. Attribuer les signaux RMN (autres que les multiplets) aux protons de la molécule. Interpréter la multiplicité des signaux. 6. Proposer un mécanisme pour la réaction de formation de A. Justifier le rôle de la pyridine (il est rappelé que le A pK du couple (pyridinium/pyridine) a une valeur voisine de 5. On ne justifiera pas le rôle catalytique de la DMAP. 7. Justifier les différentes étapes du processus d’isolement de A. Quels sont en particulier les rôles du lavage de la phase organique avec l’acide chlorhydrique et la solution d’hydrogénocarbonate de sodium ? Le composé A est transformé en B par une séquence réactionnelle qui n’est pas étudiée ici : ozonation de la double liaison C=C, suivie de réduction de l’ozonide obtenu en alcool, ce dernier étant enfin traité par du chlorure de tert-butyldiphénylsilyle pour donner B. Le groupe hydroxy est ainsi protégé sous forme notée OR pour les réactions ultérieures. Cette opération est indispensable car la double liaison C=C présente dans A et dans l’acétoxycrénulide est plus réactive que la double liaison précurseur du cycle cyclopropanique qui sera introduite au cours de la synthèse, ce qui pose des problèmes insolubles. Le groupe (H3C)2C= sera réintroduit en fin de synthèse. Le composé B est transformé en C (représenté ci-dessous) par saponification dans un mélange eau- méthanol. OH CH3 O Si Ph Ph C = OH CH3 RO Le composé C est oxydé (en deux étapes successives) en D. Le spectre IR de D présente notamment deux bandes d’absorption vers 3550 cm−1 (très large) et 1720 cm−1 (fine). Le composé D est insoluble dans l’eau, mais soluble dans une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium. 8. En déduire la formule semi-développée de D. Le composé D est traité, en solution dans l’éthoxyéthane (éther diéthylique) par une solution éthérée de diazométhane en excès. Un dégagement gazeux est observé. Après agitation à température ambiante pendant 1 heure, l’excès de diazométhane est détruit par de l’acide acétique (à nouveau, un dégagement gazeux est observé). La phase organique est lavée par une solution aqueuse d’hydrogénocarbonate de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant et purification par chromatographie sur colonne de silice, le composé E est obtenu avec un rendement de 56 % par rapport à C. Le spectre IR de E ne présente plus de bande au delà de 3100 cm−1 mais il est noté une bande vers 1730 cm−1 (fine). Le spectre de RMN 1H de E présente les signaux suivants : 33 ème OIC Épreuve de sélection 3 ppm 63 , 7 72 , 7 − = δ , multiplet, 4H ppm 34 , 7 48 , 7 − = δ , multiplet, 6H ppm 67 , 3 = δ , triplet, 2 H, Hz 9 , 5 = J ppm 66 , 3 = δ , singulet, 3 H ppm 32 , 2 = δ , doublet de doublets, 1 H, Hz 0 , 6 1 = J , Hz 5 , 14 2 = J ppm 12 , 2 = δ , doublet de doublets, 1 H, Hz 8 1 = J , Hz 5 , 14 2 = J ppm 97 , 1 = δ , multiplet, 1 H ppm 07 , 1 65 , 1 − = δ , série de multiplets, 4 H ppm 05 , 1 = δ , singulet, 9H ppm 94 , 0 = δ , doublet, 3H, Hz 5 , 6 = J 9. À l’aide du spectre IR de E, donner la formule semi-développée de E. 10. Le diazométhane a pour formule semi-développée H2CN2 (l’enchaînement des atomes est respecté dans cette écriture). Proposer une structure de Lewis pour ce composé. 11. La première réaction entre D et le diazométhane est une réaction acide-base. Écrire l’équation de réaction. 12. Donner en le justifiant le mécanisme de la réaction conduisant ensuite à E. Quelle est la nature du dégagement gazeux ? Justifier la facilité cinétique de la réaction. 13. Quels sont les avantages de cette méthode de passage de D à E par rapport à d’autres que vous pourriez connaître ? 14. Attribuer autant que faire se peut les signaux RMN aux atomes d’hydrogène de E. Pour la réponse, dessiner la molécule en faisant apparaître les atomes d’hydrogène et indiquer la valeur du déplacement chimique correspondant au voisinage des atomes correspondants. Quelle particularité stéréochimique de la structure permet d’expliquer la présence (qui pourrait paraître étonnante de prime abord…) des deux doublets de doublets ? À une solution de diisopropylamidure de lithium (LDA) dans le THF est additionnée lentement une solution de E dans le THF. Après agitation pendant 70 minutes, une solution de 3-bromoprop-1-ène dans le HMPA (hexaméthylphosphotriamide, solvant polaire non protogène) est ajoutée. Le mélange est agité durant 2 heures à C 78° − = θ . Après retour à température ambiante, une solution aqueuse de chlorure d’ammonium est ajoutée et le milieu est extrait à l’éthoxyéthane. Après traitement et purification le composé F représenté ci-après est isolé. RO COOCH3 CH3 F 1) LDA 2) Br E NB : la liaison indique que la configuration de l’atome de carbone asymétrique n’est pas précisée (F est un mélange équimolaire de stéréoisomères de configuration, d’après le spectre RMN). 33 ème OIC Épreuve de sélection 4 15. Proposer une méthode de préparation de la solution de diisopropylamidure de lithium dans le THF. Quel est l’intérêt de ce composé ? 16. Justifier l’acidité relative d’un atome d’hydrogène du composé E. Quel est l’ordre de grandeur du A pK du couple acide-base mis en jeu ? 17. Proposer alors une suite d’étapes élémentaires permettant l’obtention de F. On pourra limiter les schémas des molécules aux groupes caractéristiques concernés. Le composé F est transformé par une suite de réactions qui n’est pas étudiée ici, en composé G : RO COOCH3 CH3 F RO C CH3 O O G La transformation suivante uploads/Finance/ 2001-preselection-partie1.pdf