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Pharmacie galénique et biopharmacie Les comprimés : bases de formulation, réali

Pharmacie galénique et biopharmacie Les comprimés : bases de formulation, réalisation, contrôles et évaluation de la biodisponibilité. Les comprimés sont surtout utilisés pour la voie orale mais pas seulement, plus de 2 médicaments sur 3 est administrée par voie orale car la plus commode qu’il y ait. Si on considère la forme comprimée c’est plus de 30% des formes référencées (dictionnaire VIDAL des spécialités pharmaceutiques) et représente 50% des prescriptions. Les avantages sont qu’ils sont faciles à administrer (avec un verre d’eau ou directement sans verres d’eau), c’est une forme galénique qui permet d’administrer une dose précise (par rapport à une cuillérée). C’est également un milieu sec condensé et donc on a une forme galénique favorable à la stabilité contrairement aux liquides, par contre le comprimé n’est pas toujours totalement sec sinon pas de comprimés possibles (l’eau est surtout liées aux excipients). C’est une forme intéressante pour les principes actifs peu solubles dans l’eau et aussi pour ceux qui ont des saveurs amers ou désagréables (masquage de gout aisé). Enfin il y a une modification de la biodisponibilité possible (modification de la vitesse d’action du médicament). Pour finir la forme comprimé permet une production à grande cadence (100000 comprimés horaires). Cette forme a aussi des inconvénients, ce sont tout d’abord ceux de la voie d’administration, à savoir qu’il y a toujours un délai de mise a disposition pour l’organisme (dissolution puis absorption) pour voir apparaître l’effet thérapeutique, il y a aussi de nombreuses sources de dégradations le long du tractus gastro-‐intestinal avec des enzymes ou des substances chimiques et des variations de pH. C’est une forme concentrée et donc peut entrainer des irritation du tractus par libération concentrée de principe actif. De plus il y a des comprimés avec des principes actifs liquides (avec des huiles essentielles par exemples sur des excipients permettant la compression). De plus l’administration aux nourrissons, avec les gélules est interdite à administrées aux enfants de moins de 6ans. Enfin la mise au point est délicate et souvent longue. La transposition d’échelle est un autre problème, lorsqu’on met au point une formulation à l’échelle de laboratoire et qu’on passe à la fabrication à l’échelle industrielle, la formulation peut ne plus être optimale pour la production, etc. Définition -‐ classification : Monographie comprimés (tablet en anglais) (Pharmacopée Européenne 6ième édition, janvier 2011 7ième édition) Les comprimés sont des préparations solides contenant une unité de prise d’une ou plusieurs substances actives. Ils sont obtenus en agglomérant par compression un volume constant de particule OU par un autre procédé de fabrication approprié tel que l’extrusion, le moulage ou la cryodessiccation (lyophilisation). Les comprimés sont destinés à la voie orale (généralement). Certains sont avalés ou croqués, d’autres sont dissous ou désagrégés dans de l’eau avant administration, certains, enfin, doivent séjourner dans la bouche pour y libérer la substance active. La pharmacopée définie 5 types de comprimés à classification (structure les idées mais toujours des cas particuliers) : -‐ Comprimés non enrobés. -‐ Comprimés enrobés. -‐ Comprimés effervescents (non enrobés en général). -‐ Comprimés solubles (souvent les effervescent sont solubles mais pas tous). -‐ Comprimés dispersifs. -‐ Comprimés oro-‐dispersifs (que l’on prend en bouche et qui se dissolvent dedans). -‐ Comprimés gastro-‐résistant (souvent enrobés). -‐ Comprimés à libération modifiée. -‐ Comprimés à utiliser dans la cavité buccale (pour les aphtes) -‐ Les lyophilisats oraux. Cas particulier des lyophilisats oraux : ils ne sont pas obtenus par compression physique. L’eau existe sous 3 états et ceux-‐ci dépendent essentiellement de la pression et de la température (diagramme de phases de l’eau selon P et T°). On va partir d’un système liquide (principe actif + excipients) vers un système solide par congélation (la qualité de celle ci va interférer sur la qualité du médicament, une congélation lente va être défavorable avec la stabilité). Puis ce système solide va être subir une chute de pression considérable tout en chauffant (très progressive) pour produire la sublimation. Le dispositif de sublimation est un évaporateur ou une chambre de sublimation. Le liquide pourra être congelé par passage d’un liquide cryogénique sous les étagères de même que dans le serpentin pour piéger la vapeur d’eau, puis il y a aussi des résistances chauffantes sous les étagères pour la sublimation. Transfert de matière (vapeur) si : Te>Tc et si Pe > Pc Lyophilisation = cryodessiccation = déshydratation par le froid : (Liquideàsolideàvapeuràsolide). Les avantages sur le plan physico-‐chimique sont que la technique ne chauffe pas trop le principe actif et est donc optimale pour les PA fragiles (sensibles à l’humidités, thermolabiles, origine végétale, biologiques, enzymes, …) et pour les PA instables en solution. Sur le plan de la biodisponibilité et celui du confort des malades il y a possibilité de mise en solution rapide par dissolution instantanée (ou mise en suspension par dispersion rapide), prise de la forme sans eau avec désagrégation rapide sous la langue (irrigué par de nombreux vaisseaux sanguin et peu de membranes et pas de passage par le foie). Il y a passage plus rapide dans la circulation sanguine et plus grande quantité (pour un même effet : possibilité de dose réduite). Réduction des métabolites avec réductions des effets secondaires (pas d’effet de premiers passages hépatiques). Sur le plan de la formulation galénique, il y a une simplicité apparente, principe actif en solution ou suspension avec de l’eau déminéralisée, plus des agents stabilisants de suspension (pour pas de sédimentation), structurants et « lyoprotecteur ». Ex : Mannitol, Dextran, gomme xanthane, gomme arabiques, lactose, PVP (polyvinnolpyrrolidone). Limites et contraintes des lyophilisats : c’est une technologie très couteuse (congélation, chauffage, sources de vide, …) et qui n’est maitrisée que par quelques sociétés (3). Ces sociétés sont LYOCS® (laboratoire Lafon devenu Cephalon), ZYDIS® (RP Scherer – cardinal health catalant), Quicklets® (Janssen). Il faut faire attention à la tendance à l’hygroscopie qui pourrait faire perdre leurs textures aux lyophilisats, il faudra donc choisir le type de conditionnement pour éviter ce phénomène. Dans les blisters de conditionnement le PVC est remplacé par du PVDC (chlorure de polyvynilidème) et on peut aussi jouer sur l’épaisseur de la feuille d’aluminium a percer pour extraire le comprimé, cependant la structure est poreuse et fragile du comprimé lyophilisé, il faut donc optimiser la formulation. Cette technologie a des applications historiques, avec l’invention des français Arsène d’Arsonvel et de F. Bordas en 1906 à Paris, les américains l’ont utilisé pour la conservation du plasma sanguin pour l’armée après la 2ième guerre mondiale. Puis développée pour la stabilisation des antibiotiques (notamment les pénicillines). Administration sublinguale ou dissolution en bouche (comprimé oro-‐dispersifs). Quelques exemples : Spasfon-‐Lyoc® (Lafon) : phloroglucinol Proxa-‐Lyoc® (Lafon) : piroxicam Sermion® (R.P. Rorer) : nicergoline Vogalène® (Schwartz) : métopimazine Temesta® (Wyeth): lorazepam Zelapar® (Elan): selegiline Feldene® (Pfizer): piroxicam Imodium® (contre les diarrhés) (laboratoire Janssen): loperamide Innovace® (Merck): enalapril … Autres voies que la voie orale, dès qu’il faut rapidement mettre un principe actif en solution avant administration (voie intraveineuse) à préparations pour usages parentaux (I.V., …) et contenant un principe actif instable en solution pendant le stockage. Comprimés NON destinés à la voie orale : il existait des comprimés à usage vétérinaire pour implantation (retiré pour les humain), d’autres utilisé pour la préparation de liquides médicamenteux (Pérubore®) et notamment pour des fumigations (eau bouillante plus comprimé), des comprimés destinés à la voie vaginale (Colposeptine®) et contienne généralement du lactose comme excipient car bactéries lactiques dans le vagin pour abaisser le pH et ainsi évite le développement de certains microorganismes et contiennent aussi une petite dose de produits effervescents pour mousser finement et ainsi tapisser les parois vaginales. Il existe aussi des comprimés/inserts ophtalmiques (Mydriasert®) et enfin des comprimés pour la décontamination des eaux de boisson (Hydroclonazone® (chloramine), Aquatabs® (DCCNa)). Autres comprimés : comprimé à visée vétérinaire (bolus), des comprimés réactifs (LABM) comme pour des tests urinaires, sanguin, etc. Il existe aussi des comprimés d’azoture de sodium et nitrate de potassium (automobile), qui sont des comprimés d’explosifs (détonants) utilisés notamment pour les airbags. 3. Formulation galénique – Excipients Dans la très grande majorité des cas il faut rajouter au PA un excipient qui va donner du volume. Certains des excipients vont permettre de compenser les mauvaises propriétés des PA (mauvaises compressions, etc.). Diluants (occupe en général 10 à 90% de la formule en poids sec) Le premier est le lactose, très utilisé pour ses bonnes propriétés physico-‐chimiques. C’est le monohydrate le plus utilisé car il se comprime le mieux, on l’appelle aussi « le sucre de lait ». C’est une poudre cristalline blanche légèrement sucrée et qui à la propriété d’être soluble dans l’eau cependant relativement lentement (20g/100mL d’eau à 20°C). Il est peu hygroscopique contrairement au sucre. Pour être utilisé il faut la transformer en une granulation intermédiaire mais existe sous formulation directement utilisable commercialisée. C’est un sucre réducteur donc il peut produire la réaction de Maillard avec des amines primaires (-‐OH et NH2), donc incompatible avec des acides aminés, aminophylline et amphétamines. EEN = excipient à effets notoires (si prise journalière >5g il y a des inconforts digestifs, et notamment chez personnes âgées et uploads/Finance/ compression-2.pdf