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FICHES CHIMIE MED Définition Hit = candidat médicament Lead = tête de série Cla

FICHES CHIMIE MED Définition Hit = candidat médicament Lead = tête de série Clairance = La clairance est la capacité d'un tissu, organe ou organisme de débarrasser un liquide biologique d'une substance donnée. I- Intro Plusieurs phase clinique pour le développement d’un médicament et sa mise sur le maché. ( - Phase 0 = Découverte + test pré clinique) - Phase I = test de toxicité (posologie + effets secondaire) ( 1 an et demi) - Phase II = Test d’efficacité sur des malades volontaires (2 ans) - Phase III = Efficacité sur un plus grand nombre de malade + dossier de mise sur le marché ( 3 ans et demi) - Phase IV = Phamarcovigilance Sachant que l’entreprise doit présenter toutes les données aux autorités sanitaires Le Drug Discovery 1. Identification de la cible biologique/ Exploration + Sélection de Hit (= candidat médicament) 2. Découverte de Hits et sélections d’un Lead (tête de série) + Affinement de la biologie. (Essais in vitro) 3. Optimisation du lead -> Meilleur relation structure activité et meilleur relation structure propriété. 4. Etudes préclinique/ développement du médicament -> Toxicité+ formulation + synthèse à grande échelle. Chimie Méd Intersection entre la chimie et la pharmacologie Compréhension + modification de la structure des molécules pour amélioration des prop médicamenteuses. Objectif = Découverte des activités de la molécule pharmacologique. Chimie Méd = Multidimensionnelle (4 piliers = Pharmacodynamique + PK-ADME + toxicologie + physicochimie) + Multidisciplinaire (Orga, Analytique,Physique,Pharma,Physio,Medecine) Les 4 piliers - Pharmacodynamique o Influence du médicament sur le système biologique. o Décrit par sa Relation Structure Activité - PKADME = Pharmacocinétique, Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination o Influence du système biologique sur la molécule. o Etude Relation Structure Propriété  Pharmacodynamique + PK-ADME = réciproque !! - Toxicologie = Difficile à prédire mais NON NEGOCIABLE !! o LD50/ED50 (= dose léthale/dose d’efficacité max pour 50%) PS : + Indice grand + marge sécurité médicament grand - Physicochimie = Négligé par les chimiste mais hante les développeurs du médicaments PS : Corps = machine de destruction massive qui fais appel à de nombreuses enzymes. Grave chaud de faire une molécule qui réside dans le site actif longtemps II- Drug Target space = Espace cible du médicament Mot clefs : Recepteur, Cible thérapeutique, Molécule de signalisation, Activation d’enzyme, Agoniste, Antagoniste En gros ce qui se passe : Des récepteurs vont venir chopper des molécules de signalisation (des messager), ces derniers vont se fixer sur le récepteur et ensuite l’interaction entre les deux va faire que l’enzyme en dessous du récepteur va être activé ou désactivé. Force motrice d’une interaction médicament + récepteur = formation de complexe stable à basse énergie. Affinité pour le récepteur mesuré par la constante de dissociation (Kd) (+Kd faible + affinité drogue récepteur grande) Utilisation d’enzyme en tant que cible thérapeutique Les enzymes catalyse des réactions chimiques, donc accroit la vitesse des réactions chimiques. Fonctionne en présence de cofacteur, et très spécifique !! Différents mécanisme de catalyse de l’enzyme du substrat en produit Catalyse par proximité et orientation (enzyme bloque des substrat dans leur conformation réactive) Catalyse covalente Catalyse générale acide-base ( stabilisation des charges) (Histidine souvent impliqué car caractére donneur et accepteur de proton et pH= neutre) Catalyse éléctrostatique (formation de liaison ionique Plusieurs types d’inhibition enzymatique Reversible (rapide dissociation du complexe enzyme-inhibiteur) - Inhibition compétitive (inhbiteur empéche au substrat de se lier au site actif - Inhibition non compétitive (inhibiteur empéche l’enzyme de fonctionner mais ne se lie pas au site actif) - Inhibition incompétitive Irreversible ( faible dissociation enzyme-inhibteur) - Inhibition suicide ( formation d’un complexe stable avec l’enzyme qui l’inactive de façon permanente) III- 3 ter Hit 1. Identifaction de la cible 2. Découverte de Hit Caractéristique d’un Hit - structure et pureté confirmé - lC50 doit être déterminé Un bon Hit doit avoir une activité correct, une possibilité de préparer ses analogues, des qualité de drug likeness, elle doit favoriser un cluster et une structure originale. Il y as 6 façon de découvrir un médicament : par criblage de librairies chimique, par criblage virtuelle, par des médicaments existants, par produit naturel, par ethnopharmacologie. La source de produit naturel peut venir de fermentation microbienne, des extrais de sol, des extraction de plante ou encore de vie marine mais souvent ils sont difficile à synthétiser et pas biodisponible. Avec les médicaments existant on peut faire une amélioration ( puissance , spécificité…) en identifiant les effets secondaires. Le criblage à haut débit est une miniaturisation bioinformatique où on peut faire tout plein d’essais in vitro IV- Propriété physico chimique Question à se poser sur le comportement d’un médicament dans le corps ? - Est il soluble ? - Peut il passer les membranes bio ? - Ou va-t-il aller ? - Comment il va être distribué dans le corps - Comment il va interagir avec les différentes protéine du corps ? - Comment va il être élminé par le corps ? La structure du composé détermine des propriétés fondamentales ( masse molaire, liaison H, lipophilie, pKa , réactivité) qui vont influer sur des propriétés physicochimiques (solubilité, perméabilité, stabilité chimique) et biologiques qui vont à leur tour déterminer la pharmacocinétique et la toxicité (clairance, temps de demi vie, biodisponibilité, LD50) du composé. L’état ionique (qui dépend du pH) d’une molécule influencera sa solubilité, sa perméabilité à travers les membranes bio, et son interaction.  Plus le pka augmente , plus la solubilité diminue. Le clogP concerne la lipophilie. ( pas valable pour les composé chargé à pH physio) Le logP est une méthode usuelle pour mesurer la lipophilie. logD = mesure de lipophilie en fonction du pH. C’est le log du coefficient de partition des composés entre phase orga et phase aqueuse à un pH donné log D7,4 < 1 = bonne solubilité Si trop lipophile  faible absorption due a une faible solubilité, clairance métabollique, long temps de demi vie Surface polaire topologique (TPSA)  correspond à la surface occupé par les hétéroatome et les hydrogene. C’est une mesure de la capacité à former des liaisons H. Du coup ça va déterminer comment une molécule peut traverser des membranes. Trop de liaison H réduit la perméabilité membranaire !! PSA < 120 A² médicament complétement absorbé V- Interaction protéine ligand 1. Thermodynamique des interaction protéine ligand 2. Compensation Enthalpie/Entropie Formation de PL engendre une perte d’entropie (moins de désordre). Plus ΔH grand, plus mouvement restreint donc ΔS diminue ΔH et ΔS se compense donc faible ΔG 3. Effet hydrophobe Des molécules non polaire se lie entre elle, donc formation d’interaction Vander Waals 4. Interaction non covalente a. Interaction électrostatique b. Liaison H c. Interaction Vander Waals (dipôle-dipôle (Keesom), dipôle-dipôle induit(Debye), Dispersion(London).) d. Interaction hydrophobe e. Interaction pi-pi f. Interaction avec le fluor g. Interaction cation-pi ( pi stacking) (interaction des cycle aromatique) (Cation interagit avec le nuage électronique Pi sur la face du cycle aromatique) h. Interaction halogène-pi (interaction des cycle aromatique via interaction halogène- pi) i. Interaction anion-pi (interaction des cycle aromatique via interaction anion-pi) j. Interaction de complexation métallique VI- Chimie du Fluor Applications : - Matériaux (Teflon, Tissus imperméables, Ustensiles antiadhésifs) ; - Solvant (Surfactants, Liquides ioniques, Solvant fluoré 3 PHASES) - Médicales (IRM, Sang Artificiel, Médicament) Propriétés du Fluor Intermédiaire de l’H et de l’O Liaison CH = forte électronégativité, faible polarisabilité > Liaison TRES STABLE > Liaison TRES HYDROPHOBE$ Insertion de Fluor dans des aromatique augmente la lipophilie (affinité d’une molécule pour les graisses) Insertion de Fluor dans les aliphatique diminue la lipophilie et augmente l’hydrophobie (repousse l’eau) Fluor pas accepteur de liaison H MAIS forte influence sur les groupements avoisinants -OH, -NH.. Augmente l’acidité des groupements vicinaux, et diminue la basicité des amines vicinales Chimiquement Biologiquement Petite taille Effet électronégatif sur les groupes voisins Lipophile C-F résiste au dégradation métabolique Très électronégatif Pas très réactif Synthèse de composé fluoré Par Fluoration Nucléophile (DAST,Xtalfluor,SF4,BrF3) ou Electrophile (Selectfluor, F2,NFSI) Par construction de Building blocks fluoré (CF3, difluorocarbene) > efficaces mais limitation commercial et grave cher !! Agent de fluoration Nucléophile Fluoration électrophile -> Réaction type SN2 ou SET Fluoration par organocatalyse Force de liaison H > Force de Vander Waals Liaison H + longue que liaison covalente mais plus courte que liaison de Vander Waals. Plus il y as de liaison H , plus la température d’ébullition augmente !! ( car il faut beaucoup d’énergie pour rompre les liaisons) VII- Optimisation de Lead Modification de la structure d’une tête de série pour améliorer ses propriétés pharmacologiques. Un lead a une activité supérieur à celle du hit, sa sélectivité est améliorée . On va modifier les groupes fonctionnels. Le groupe hydroxyle par exemple impliqué dans les liaison H Le groupe amino peut donner des H, il peut être chargé , Les cycles aromatique qui interagissent selon un pi stacking avec Histidine, Tyrosine, Trp et Phe ( modifié le cycle aromatique permettra de voir s’il y a une interaction pi stacking avec l’enzyme ou bien une interaction hydrophobe) Les modifications structurales systématiquement envisagées sont: • a) Homologation ( augmentation de la chaine carbonée uploads/Finance/ fiche-chimie-mec.pdf