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UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ANNE

UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ANNEE : 2016 THESES 2016 TOU3 2084 THESE THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE Présentée et soutenue publiquement Par Pierre OURGAUD Maitrise des conditions aseptiques des opérations de remplissage en ZAC conventionnelle : Application à la fabrication de vaccins Date de soutenance Vendredi 28 Octobre 2016 Directeur de thèse : Madame Cécile ARELLANO JURY Président : Cécile ARELLANO 1er assesseur : Fabien BROUILLET 2ème assesseur : Pierre CONTRERAS 3 A ma famille et à ma sœur…. 4 Remerciements A Mme Cécile Arellano Directrice de thèse, pour avoir accepté de diriger ce travail, pour sa disponibilité, ses conseils avisés, son esprit critique, son soutien et sa confiance au cours de l’année de master. Je voudrais vous remercier sincèrement. A Mr Philippe Vives Mon maitre de stage, qui m’a donné l’opportunité de réaliser mon stage de fin d’études chez Sanofi Winthrop Industries. J’ai pu découvrir au fil des mois l’environnement stérile, le fonctionnement des zones à atmosphère contrôlée et la production de médicaments injectables. Je le remercie pour sa disponibilité, ses précieux conseils et sa sympathie tout au long de ce stage qui est sans aucun doute le plus formateur que j’ai effectué durant mes études de pharmacie. A l’ensemble des professeurs de la Faculté de Pharmacie de Toulouse Pour les connaissances qu’ils m’ont transmises et pour la qualité des enseignements dispensés durant ces six années d’études, me permettant alors d’entrer dans le monde professionnel dans les meilleures conditions. A mes camarades de la Faculté de Pharmacie de Toulouse Pour toutes ces années passées à leurs côtés, pour leur présence et leur disponibilité pendant les périodes de révision, pour l’amitié chaleureuse dont ils ont su témoigner, pour toutes les soirées passées en leur compagnie, pour toutes les journées du stage hospitalier au Cancéropôle, pour les week-ends au ski, la petite semaine de vacances passée à Valras et enfin pour tous les week-end d’intégration à Lourdes et où vous avez su vous occuper de moi après mon passage dans le château gonflable. A mes amis d’Escalquens et des villages environnants Qui resteront à jamais gravé dans ma mémoire. Merci pour ces dix (et plus pour certains) années passées avec vous, du collège jusqu’à mes études universitaires, dans la joie et dans la bonne humeur. Merci à Thomas, Cécilia, Florine, Hugo, François, Marc, Paul, Natacha, Matthieu, Pauline, Kim, Maxime, Romain, Bérangère, Mathias, Simon, Hélie, Alizée qui ont rendu ma vie aussi chaleureuse qu’elle puisse l’être. A Laure Qui m’a appris énormément de choses sur le métier de pharmacien et qui a su m’accorder sa confiance dès les premiers instants. Merci pour ta sympathie, ta générosité et pour ton amitié. Tu resteras à mes yeux une personne exceptionnelle et je te souhaite beaucoup de bonheur avec le petit bout de chou qui fait maintenant parti de ta vie. 5 Aux stagiaires d’Orléans De nouvelles connaissances qui ont réussi à rendre mon séjour sur la région un des plus extraordinaire de ma vie. Merci à Sébastien, Maxime, Marie-Sophie, Béatrice, Chloé, Matthieu, Fanny, Flavien, et Gaëlle pour tous les bons moments qu’on a passé ensemble. Je ne retrouverai sans doute pas une amitié comme la vôtre. Aux stagiaires/Chef de secteurs de Rouen Pour ces six mois passés dans le secteur de la production pharmaceutique. Nous avons réussi à mener à bien la campagne de production de vaccins grâce à l’implication de chacun. Nous avons su partager nos connaissances et nos compétences qui ont permis le bon déroulement de cette mission qui nous a été confiée. Merci à Erwan, Vincent, William, Iker, Cristian , les Benjamin, Sébastien, Christy, Candice, Constance, Hicham, Maxime, Marion, Laura, les Maya, Simon, Laurence, Elsa, Damien, Clément, Adrien. Merci aux nombreux afterwork et tous ces moments passés sur Rouen, mais également nos Road trip sur la côte et à Omaha Beach. Et encore merci Maya, pour l’aide que tu m’as apporté, cela m’a été utile bien plus que tu ne le crois. A Frédérique et Magali Qui ont su m’accueillir dans leur service et m’apprendre beaucoup chose dans le domaine du réglementaire et dans le monde du travail en général. Pour l’ambiance extraordinaire qu’elles ont su générer et qui ont rendu mes journées de travail très agréables. A ma famille Qui a toujours été présente depuis mes premiers pas jusqu’à aujourd’hui. Merci pour tous ces moments de bonheur partagés et ces beaux souvenirs qui font ce que nous devenons. Merci à mon père et à ma mère pour m’avoir enseigné les bonnes et les mauvaises choses de la vie, d’avoir toujours eu un œil bienveillant à mon égard. Merci à mes grands-parents pour l’amour qu’ils ont su me témoigner et leur gentillesse. A ma sœur Qui marche dans mes pas et à qui je souhaite de réussir ses études de Pharmacie et je porterai à jamais donc mon cœur. 6 PERSONNEL ENSEIGNANT de la Faculté des Sciences Pharmaceutiques de l’Université Paul Sabatier au 1er octobre 2015 Professeurs Émérites M. BASTIDE R M. BERNADOU J M. CAMPISTRON G M. CHAVANT L Mme FOURASTÉ I M. MOULIS C M. ROUGE P Pharmacie Clinique Chimie Thérapeutique Physiologie Mycologie Pharmacognosie Pharmacognosie Biologie Cellulaire Professeurs des Universités Hospitalo-Universitaires Universitaires M. CHATELUT E M. FAVRE G M. HOUIN G M. PARINI A M. PASQUIER C (Doyen) Mme ROQUES C Mme ROUSSIN A Mme SALLERIN B M. SIÉ P M. VALENTIN A Pharmacologie Biochimie Pharmacologie Physiologie Bactériologie - Virologie Bactériologie - Virologie Pharmacologie Pharmacie Clinique Hématologie Parasitologie Mme BARRE A Mme BAZIARD G Mme BENDERBOUS S M. BENOIST H Mme BERNARDES- GÉNISSON V Mme COUDERC B M. CUSSAC D (Vice-Doyen) Mme DOISNEAU-SIXOU S M. FABRE N M. GAIRIN J-E Mme MULLER-STAUMONT C Mme NEPVEU F M. SALLES B M. SÉGUI B M. SOUCHARD J-P Mme TABOULET F M. VERHAEGHE P Biologie Chimie pharmaceutique Mathématiques – Biostat. Immunologie Chimie thérapeutique Biochimie Physiologie Biochimie Pharmacognosie Pharmacologie Toxicologie - Sémiologie Chimie analytique Toxicologie Biologie Cellulaire Chimie analytique Droit Pharmaceutique Chimie Thérapeutique 7 Maîtres de Conférences des Universités Hospitalo-Universitaires Universitaires M. CESTAC P Mme GANDIA-MAILLY P (*) Mme JUILLARD-CONDAT B M. PUISSET F Mme SÉRONIE-VIVIEN S Mme THOMAS F Pharmacie Clinique Pharmacologie Droit Pharmaceutique Pharmacie Clinique Biochimie Pharmacologie Mme ARÉLLANO C. (*) Mme AUTHIER H M. BERGÉ M. (*) Mme BON C M. BOUAJILA J (*) Mme BOUTET E M. BROUILLET F Mme CABOU C Mme CAZALBOU S (*) Mme CHAPUY-REGAUD S Mme COSTE A (*) M. DELCOURT N Mme DERAEVE C Mme ÉCHINARD-DOUIN V Mme EL GARAH F Mme EL HAGE S Mme FALLONE F Mme FERNANDEZ-VIDAL A Mme GIROD-FULLANA S (*) Mme HALOVA-LAJOIE B Mme JOUANJUS E Mme LAJOIE-MAZENC I Mme LEFEVRE L Mme LE LAMER A-C M. LEMARIE A M. MARTI G Mme MIREY G (*) Mme MONTFERRAN S M. OLICHON A M. PERE D Mme PORTHE G Mme REYBIER-VUATTOUX K (*) M. SAINTE-MARIE Y M. STIGLIANI J-L M. SUDOR J Mme TERRISSE A-D Mme TOURRETTE A Mme VANSTEELANDT M Mme WHITE-KONING M Chimie Thérapeutique Parasitologie Bactériologie - Virologie Biophysique Chimie analytique Toxicologie - Sémiologie Pharmacie Galénique Physiologie Pharmacie Galénique Bactériologie - Virologie Parasitologie Biochimie Chimie Thérapeutique Physiologie Chimie Pharmaceutique Chimie Pharmaceutique Toxicologie Toxicologie Pharmacie Galénique Chimie Pharmaceutique Pharmacologie Biochimie Physiologie Pharmacognosie Biochimie Pharmacognosie Toxicologie Biochimie Biochimie Pharmacognosie Immunologie Chimie Analytique Physiologie Chimie Pharmaceutique Chimie Analytique Hématologie Pharmacie Galénique Pharmacognosie Mathématiques (*) Titulaire de l’habilitation à diriger des recherches (HDR) Enseignants non titulaires Assistants Hospitalo-Universitaires Mme COOL C Physiologie Mme FONTAN C Biophysique Mme KELLER L Biochimie Mme PALUDETTO M.N (**) Chimie thérapeutique M. PÉRES M. Immunologie Mme ROUCH L Pharmacie Clinique Mme ROUZAUD-LABORDE C Pharmacie Clinique (**) Nomination au 1er novembre 2015 8 FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES .............................................. 1 Remerciements .......................................................................................................................... 4 PERSONNEL ENSEIGNANT de la Faculté des Sciences Pharmaceutiques de l’Université Paul Sabatier au 1er octobre 2015 ...................................................................................................... 6 Glossaire et liste des Abréviations ........................................................................................... 12 Introduction .............................................................................................................................. 13 Partie 1 : Généralités sur les médicaments stériles et les vaccins, les contaminants, le fonctionnement des ZAC conventionnelles, le remplissage aseptique. .................................. 14 A. Les Médicaments stériles .............................................................................................. 14 1) Définition du médicament ......................................................................................... 14 2) Définition des médicaments stériles ......................................................................... 15 3) Les différentes formes de médicaments stériles ...................................................... 16 4) La fabrication des médicaments stériles ................................................................... 17 5) Les différentes méthodes de stérilisation des produits injectables.......................... 17 a) Stérilisation par la chaleur : ................................................................................... 18 b) Stérilisation par irradiation ionisante .................................................................... 18 c) Stérilisation par les gaz .......................................................................................... 18 d) Filtration ................................................................................................................. 18 B. Généralités sur le vaccin contre la grippe ..................................................................... 19 1) Le virus de la grippe ................................................................................................... 19 2) Le vaccin antigrippal : ................................................................................................ 19 C. Contamination et contaminants ................................................................................... 21 D. Les Zones à atmosphère contrôlée ............................................................................... 23 1) Les différentes classes de ZAC ................................................................................... 24 2) Les limites particulaires et microbiologiques ............................................................ 25 E. Le remplissage aseptique, opérations et validation ..................................................... 26 1) Définition ................................................................................................................... 26 2) Opérations de remplissage aseptique ....................................................................... 26 3) Validation de la stérilité d’un produit ....................................................................... 27 F. Présentation de la ligne de remplissage ....................................................................... 28 Partie 2 : Maitrise des différents paramètres validant l’asepsie sur opération uploads/Geographie/ 2016tou32084.pdf