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Julien LALANDE Lycée Condorcet, Paris 1 ENS Cachan 1996, option P’ Trois partie

Julien LALANDE Lycée Condorcet, Paris 1 ENS Cachan 1996, option P’ Trois parties : Chimie organique : classique, sans difficulté, quelques bizarreries. Pas de mécanismes, quelques conditions opératoires, quelques questions portant sur l’aspect pratique de la synthèse organique. Chimie organique : totalement hors programme, à reconstruire complètement. Chimie inorganique : pas difficile, texte recopié mot pour mot sur un problème d’agrégation ancien. NB : j’ai écrit cela il y a trois ans, actuellement j’aurai changé des notations… I. Synthèse de la thyroxine. I.1. Acide α-aminé. Glycine, proline, etc. Méthode industrielle d’obtention ? A partir de quoi ??? I.2. Ordres de priorité : -H < -CH2Ar < -COOH < -NH2 HO CH 2 COOH NH2 H L-tyrosyne (S) I.3. En milieu acide, les trois fonctions sont sous forme acide : -COOH, -NH3 + et -OH I.4, 5 et 6. On réalise la nitration du cycle aromatique : bilan de substitution électrophile, mécanisme d’addition électrophile ionique - électrophile : NO2 + - suivie de l’expulsion d’un proton par réaction acide-base. Les deux groupes sont globalement activants, ortho- et para-directeurs. Le groupe -OH est plus activant que la chaîne carbonée (peut-être légèrement désactivant compte tenu des groupes attracteurs qu’il porte) donc il impose une nitration en ortho. On justifie l’orientation et le caractère activant du groupe -OH en s’intéressant à la stabilité de l’intermédiaire de Wheland correspondant : Julien LALANDE Lycée Condorcet, Paris 2 HO O2N H HO O 2N H Celui-ci possède une nouvelle forme mésomère à poids statistique important car elle ne fait plus apparaître de lacune électronique sur les atomes. La formule semi-développée de A est donc la suivante (la formule brute révèle une dinitration) : HO CH 2 COOH NH2 H O2N O2N A Le rendement de la réaction vaut 87,1 % I.7. En milieu basique les fonctions acide de A -COOH et -OH sont déprotonées sous forme -COO(-) et -O(-). L‘atome d’oxygène du phénate est moins nucléophile que l’atome d’azote du groupe amino car le doublet de l’oxygène est délocalisé dans le cycle, ce dont peut rendre compte l’écriture de formules mésomères : I.8. Il y a donc acylation du groupe amino pour conduire à un amide NH-CO-CH3 : HO CH2 COOH N H O2N O2N H C O CH 3 B I.9. On dispose d'un solide P, en présence d'impuretés diverses ; le but est de trouver un solvant S (ou plus généralement un mélange de solvants) qui réponde aux conditions suivantes : - S solubilise P à chaud, mais pas à froid. - les impuretés sont de deux types : - Impuretés Solubles à Froid (donc solubles à chaud) : ISF - Impuretés Insolubles à Chaud (donc insolubles à froid) : IIC Julien LALANDE Lycée Condorcet, Paris 3 Il est clair qu'un solvant unique remplit rarement toutes ces conditions, et que le choix du solvant de recristallisation dépend du type d'impuretés présentes. Tout l’art du chimiste réside dans le choix de ce solvant, l’idée générale étant “like dissolve like”. En pratique : - on ajoute au solide brut le minimum de solvant chaud pour dissoudre l'essentiel (il ne reste alors que la solution dans S de P et des ISF, les IIC étant non dissoutes). - on filtre à chaud : les IIC restent dans le filtre, le filtrat contient P et les ISF - on laisse refroidir le filtrat : le produit P précipite, les ISF restant en solution dans S ; - on filtre la suspension : le produit P reste cette fois dans le filtre et les ISF sont dans le filtrat On opère en général plusieurs recristallisations successives, jusqu'à point de fusion constant. Bien entendu, l'augmentation de la pureté se traduit en général par une perte de matière. Il faut donc être raisonnable. On peut alors schématiser le mode opératoire : solvant froid PPP PP S + ISF filtration à froid PPPPPPPP solvant froid S + ISF refroidissement S + Pdissous + ISF solvant chaud IIC filtration à chaud solvant chaud IIC S + Pdissous + ISF ² solvant froid IIC PP/IIC/PP/IIC/P S + ISF Julien LALANDE Lycée Condorcet, Paris 4 I.10. Banc Kofler ou microscope à point de fusion. I.11. Chauffer à reflux des vapeurs de solvant = chauffer le milieu à la température d’ébullition du solvant dans ces conditions, avec condensation des vapeurs émises dans un réfrigérant ascendant. I.12. L’acide paratoluènesulfonique est l’acide de « l’organicien moyen » : acide fort, soluble en milieu organique, solide, facile à manipuler. H3C SO3H APTS I.13. Alkylation du benzène (chlorométhane, chlorure d’aluminium) suivie de sulfonation (acide sulfurique pur, 190 °C). On sépare le mélange ortho-para, le composé ortho servant à la synthèse de la saccharine. I.14. C est l’ester éthylique de l’acide B : HO CH 2 C N H O2N O2N H C O CH 3 O OCH 2CH3 C I.15. Synthèse d’un éther-oxyde aromatique en milieu acide par substitution ? C’est nouveau… O CH 2 C N H O2N O2N H C O CH 3 O OCH 2CH3 H3CO D Dans la “vraie” synthèse : utilisation d’un chloré sur le phénolate par SN aromatique via complexe de Meisenheimer... Julien LALANDE Lycée Condorcet, Paris 5 I.16. Réduction du groupe nitro par l’étain en milieu acide, pour donner un groupe amino, puis action de l’acide nitreux à froid (acide sulfurique, nitrite de sodium) pour conduire à l’ion diazonium ; enfin action de l’iodure de potassium à chaud en solution aqueuse pour conduire au remplacement du groupe N2 par un atome d’iode et départ de diazote : I.17. Les hydrolyses (dont celle du groupe méthoxy...) concernent le groupe amide hydrolysé en acide acétique et amine, ainsi que le groupe ester hydrolysé en acide carboxylique et éthanol. I.18. On a ainsi déprotégé les groupes acide et amine du groupement acide α-aminé. I.19. L’halogénation au diiode (pointillisme...) ne concerne que le cycle le moins substitué car l’autre est désactivé par les deux atomes d’iode. L’orientation est essentiellement en ortho du groupe -OH, moins encombrant et un peu plus activant que le groupe aryloxy. La formule semi-développée de la thyroxine est donc : O CH2 C NH2 H I I O OH HO I I L-thyroxine II. Synthèse d’un sesquiterpène Partie intéressante pour un amateur d’orga, mais totalement hors programme pour l’année du concours (addition 1,4, alkylation de composés β-dicarbonylés, Michael, Dieckmann, Knoevenagel...) ; à recomposer en fournissant des indications. Exploitable plus facilement avec le nouveau programme, dans des conditions voisines. II.1. L’action d’un magnésien sur une cétone α,β-éthylénique conduit malheureusement plutôt au produit d’addition 1,2 que 1,4. Il faut utiliser un cuprate magnésien, un cuprate lithié ou travailler avec un magnésien en présence d’une quantité catalytique d’iodure de cuivre(I). Ceci dit on peut proposer le mécanisme schématique suivant (en fait, il ne s’agit pas d’une addition nucléophile, mais il se forme l’énolate indiqué) : Julien LALANDE Lycée Condorcet, Paris 6 O Et MgBr OMgBr L’hydrolyse conduit à la cétone indiquée via l’énol (tautomérie cétoénolique, en milieu acide). On obtient aussi (...) le produit d’addition 1,2 dont la structure est : HO 4-méthylhex-2-én-4-ol II.2. Question mal posée : il fallait d’abord poser la question de l’acidité de l’H en alpha des deux carbonyles dans le malonate d’éthyle... La synthèse du méthylmalonate de diéthyle est la suivante : HOOC COOH EtOH H+ EtOOC COOEt H H EtO EtOH EtOOC C OOEt H CH3I EtOOC COOEt H CH3 La base conjuguée de F est stable (pK de l’ordre de 15) car le doublet et la charge négative sont délocalisés dans les deux groupes carboxyles, ce dont rend aisément compte la mésomérie. II.3. Réaction de Michael... EtOOC COOEt CH3 O O COOEt COOEt H2O H O COOEt COOEt La saponification conduit au diacide correspondant qui se décarboxyle à chaud pour donner I : Julien LALANDE Lycée Condorcet, Paris 7 O COOEt COOEt HO O COO COO H ∆ O H 3C H COOH H * * H I G I possède deux atomes de carbone asymétriques, donc admet quatre formules tridimensionnelles : RR, RS, SR, SS. II.4. Le diazométhane admet pour formule de Lewis la représentation suivante : H2C N N Le mécanisme de l’estérification par le diazométhane est le suivant : H2C N N O R O H + A/B H3C N N O R O + OCH3 R O SN2 + N 2 On qualifie cette réaction de “ synthèse propre ” car elle ne donne aucun sous-produit et se déroule avvec un rendement proche de 100 %. On aurait pu utiliser du méthanol en milieu acide (APTS). La structure de J est la suivante : O H 3C H COOCH3 H J II.5. Le méthanolate de sodium permet la déprotonation en α du carbonyle. A priori c’est le carbonyle de la cétone qui est déprotoné, de préférence du côté le plus dégagé. Il y a ensuite Julien LALANDE Lycée Condorcet, Paris 8 addition nucléophile de l’énolate sur le groupe carbonyle de l’ester, puis élimination et réaction acide-base totale qui déplace les équilibres : H3C H COOCH3 H O J OCH3 H3C H COOCH3 H O O O uploads/Geographie/ ens-cachan-1996-option-p-x27-i-synthese-de-la-thyroxine.pdf