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UNIVERSITÉ DE STRASBOURG ÉCOLE DOCTORALE des Sciences de la vie et de la Santé

UNIVERSITÉ DE STRASBOURG ÉCOLE DOCTORALE des Sciences de la vie et de la Santé Laboratoire de Neurobiologie et de Pharmacologie Cardiovasculaire THÈSE présentée par : Maud WEISS soutenue le : 30 septembre 2016 pour obtenir le grade de : Docteur de l’université de Strasbourg Discipline/ Spécialité : Sciences de la vie et de la santé, spécialité pharmacologie Etudes des effets cardio-métaboliques d'une aminopyrroline sympatho-inhibitrice dans un modèle de syndrome métabolique chez le primate non humain. Mise en évidence des mécanismes d’action impliqués. THÈSE dirigée par : Monsieur Pascal BOUSQUET Co-directeur PU-PH, Université de Strasbourg Madame Nathalie NIEDERHOFFER Directeur MCU-HDR, Université de Strasbourg RAPPORTEURS : Madame Céline DEMOUGEOT Rapporteur externe PU, Université de Franche-Comté Monsieur Atul PATHAK Rapporteur externe PU-PH, Clinique Pasteur, Toulouse AUTRES MEMBRES DU JURY : Madame Séverine SIGRIST Examinateur PhD, CEED, Strasbourg Madame Lyne FELLMANN Examinateur PhD, SILABE, Strasbourg Remerciements Mon travail de thèse a commencé en octobre 2012 et constitue l’aboutissement de quatre années de travail au LNPCV. La rédaction de ce manuscrit m’a permis de me rendre compte que les personnes rencontrées au cours de mon parcours m’ont apporté la générosité, la bonne humeur, et tout l’intérêt nécessaire à la réalisation de mes travaux de recherche et à mon épanouissement personnel. Je tiens donc à témoigner toute ma reconnaissance à ceux qui ont cru en moi et qui ont, d’une certaines manière, constitué « le moteur » de mes recherches. A ma directrice de thèse, le Docteur Nathalie NIEDERHOFFER, merci pour tout ! Vous êtes, comme je vous l’ai déjà dit, bien plus que ma directrice de thèse, un peu comme ma « maman de labo » ! Votre soutien, votre dynamisme (même en cas de pipotension), vos conseils et vos coups de nerf ont participé grandement à la réussite de cette thèse. J’ai également apprécié à juste titre vos qualités humaines. Nous avons partagé bien plus qu’un travail de thèse au cours de ces 4 années passées ensemble mais je ne donnerai pas de détails … Pour faire court, même si cela est difficile et que mon départ ne changera pas notre complicité : Nathalie, tu vas me manquer ☺☺ ☺ !!!! Au Professeur Pascal BOUSQUET, mon second directeur de thèse, qui m’a accueilli au sein de son équipe de recherche en 2012. Vous m’avez accordé votre confiance pour la prise en charge d’un projet cher à vos yeux, et j’en ai été honorée. Vous m’avez également transmis votre savoir et votre désir de toujours mieux faire. Malgré mes difficultés à communiquer, vous avez pris le temps de m’expliquer à quel point cela pouvait être enrichissant. Vous m’avez donné l’opportunité de m’accomplir professionnellement et personnellement, et pour cela, un grand merci. Au professeur Laurent MONASSIER, directeur du LNPCV, qui a participé à ma formation en me procurant de nombreux conseils et anecdotes et en me formant (un certains nombre de fois) aux échographies cardiaques. Malgré vos nombreuses responsabilités, vous trouviez le temps de nous écouter et de participer à nos débats, pas toujours scientifiques je l’avoue, lors du déjeuner. Encore merci, et plein de bonnes choses pour la suite du labo. Aux Docteurs et Professeurs Lyne FELLMANN, Céline DEMOUGEOT, Séverine SIGRIST et Atul PATHAK. Merci de m’avoir fait l’honneur de participer à l’évaluation de ce travail en tant qu’examinateurs ou rapporteurs. Merci plus particulièrement à Lyne FELLMANN, ou « Mamie » pour les intimes, qui m’a soutenu et a grandement participé à la réussite d’un des volets de cette thèse. Tu as été un pilier, une personne sur qui me reposer quand j’ai été confrontée à des difficultés. Merci pour tout ! Ils nous en auront fait baver ces ouistitis (Chopper et compagnie …), des après-midi entiers tous enfermés dans la salle de chirurgie. J’en profite pour remercier Pierrick, Laurent et Fred pour leur disponibilité et leur participation active à la gestion du projet. Merci également au centre de primatologie de Strasbourg et à la plateforme SILABE ADUEIS, en la personne de Fanélie WANERT, sans qui ma rencontre avec les primates aurait été impossible. J’aimerais à présent remercier toute l’équipe du LNPCV pour ces superbes années : Sylvia 2.0, ou mamie Suze, on se connait depuis peu finalement, puisque tu es arrivée bien après moi … Mais si notre amitié n’avait pas existé, il aurait fallu l’inventer. Nous avons peu travaillé ensemble, et c’est bien dommage, je vais donc me pencher sur notre amitié. Toi et moi, nous sommes comme les doigts de la main (bon j’avoue, ça dépend des jours, voir même de l’heure, toi-même tu sais, et Nathalie aussi d’ailleurs !!!). Tu fais partie de ces personnes qui méritent d’être connues et appréciées à leur juste valeur. Ta bonne humeur, ton humour, ta gentillesse font de toi une de mes plus proches amies. Tu as égayé les journées de ces deux dernières années de thèse et je t’en remercie. Tout comme Nathalie, tu comptes beaucoup pour moi et vas beaucoup me manquer !! Mais ne t’en fais pas, nous irons promener Tobby ensemble. Merci à Hugues ! Je suis ton père …☺☺ Vous m’avez appris de nombreuses choses, les bases de la biologie moléculaire, le binding, et avez rendu la pharmacologie plus attrayante et accessible… J’aimerais également vous remercier pour nos discussions et nos remarques plus que pertinentes sur notre petit tableau blanc, nous avons même pu en tirer un dicton : ça vaut le coup de chercher pour trouver. Merci pour tous ces moments ! Merci à Gaëlle et Estelle, pour les moments, qu’ils aient été tristes ou joyeux, passés ensemble. Nos relations, qui ont pu être quelques fois houleuses, m’ont permis de grandir. Gaëlle, quelques unes de tes remarques resteront gravées dans mon esprit et elles m’auront faites énormément rire. Estelle, certaines de tes anecdotes pendant nos repas de midi resteront également mythiques. Je vous remercie pour vos conseils scientifiques et votre expertise en pharmaco, cela m’a souvent été d’une grande aide. Je vous souhaite beaucoup de bonheur et de réussite pour la suite. Merci à Houda, pour ta culture, ton ouverture d’esprit et les supers moments que nous avons passé ensemble. Je te souhaite beaucoup de courage et de réussite pour ton futur. Merci à Sylvia M. pour la résolution de problèmes administratifs et les commandes souvent passées au dernier moment. Denise, je retiendrai votre gentillesse et votre disponibilité quelque soit le problème concerné. Je garderai également en tête nos congrès, vos bonbons, les sticks qu’Hugues ramenait dans mon bureau en cas de coup dur, et nos restaurants avec M. Bousquet pendant lesquels nous faisions connaissance différemment. Merci encore ! J’aimerais également remercier des « anciens » du LNPCV, qu’ils aient été personnel technique ou stagiaires : Magali ! Un petit bout de femme comme il est rare d’en rencontrer. Tu es au top, toujours enjouée, de bonne humeur… Ton rire reconnaissable parmi des milliers résonne encore dans ma tête à la seule prononciation de ton prénom ! Sans toi, certaines manips auraient été beaucoup plus longues et ennuyantes. Je me souviens d’ailleurs de la petite souris qui tousse et de nos fous rires … Magali, un énorme merci pour tout ce que nous avons partagé ! Afin de rebondir sur la petite souris qui tousse, j’en profite pour remercier Florian ! Je crois qu’on a vécu des moments inoubliables : les 24h du rat, la manipulation des souris…Merci pour tout ! Je garde un excellent souvenir de ton passage au labo et un ami, vos départs à toi et à Magali ont laissé un grand vide ! Je te souhaite une thèse et une carrière brillante, tu le mérite !!! Djamil, ou magic Djamil, ton passage au labo ne nous a pas permis de faire connaissance mais nous nous sommes rapidement rattrapés ! Ta soutenance fut un moment mémorable ! Alizée, tu es arrivée à la fin de ma thèse et je n’ai pas suffisamment eu de moments disponibles pour passer du temps avec toi au labo. Néanmoins, je pense que certains moments sont déjà devenus mythiques. Je te souhaite tout le bonheur et toute la réussite dont tu auras besoin ! Soit courageuse, tu es faite pour ça, je te le garantis. J’aimerais à présent adresser mes sincères remerciements à tous les membres de ma famille, qui n’ont très certainement toujours pas compris en quoi consistaient mes études mais qui ont été présents lorsque c’était nécessaire. Je remercie plus particulièrement mes parents et ma sœur. Vous avez fait de moi ce que je suis actuellement et vous doit une grande partie de ce travail. Vous m’avez apporté votre soutien tout au long de mes études et je vous dis merci. Audrey, toi- même tu sais le lien qui nous unit ! Je te dis Merci pour le soutien que tu m’apporte au quotidien, mais plus particulièrement pour ta présence en ce dernier jour de rédaction. Tu as su trouver les mots pour me réconforter et me faire reprendre confiance en moi. Vous êtes tout pour moi et même si je ne suis pas du genre à montrer mes uploads/Geographie/ weiss-maud-2016-ed414-pdf.pdf