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Chimie toxicologique Ywenn Samyn 1 Chimie toxicologique Chapitre 1. Introductio

Chimie toxicologique Ywenn Samyn 1 Chimie toxicologique Chapitre 1. Introduction 1. Balance bénéfice/ risque Chaque substance a un aspect positif et un aspect négatif, il faut tenir compte de la balance bénéfice risque. 2. Index thérapeutique C’est la dose qui fait le poison => établissement d’un index thérapeutique. Index thérapeutique = rapport entre la dose létale 50 et la dose efficace. Plus cet indice est petit et plus la différence entre les deux est faible (plus le médicament est dangereux. Chapitre 2. Les voies de pénétration 1. Voie digestive C’est une voie de contamination très significative (car plusieurs voies : eau,… et grande quantité d’aliments ingérés) par les polluants alimentaires. La résorption se passe principalement dans le duodénum (et un peu dans l’estomac) par diffusion passive. Il y a 4 types de polluants alimentaires : • Aliments toxiques naturellement Chimie toxicologique Ywenn Samyn 2 • Aliments non contaminés mais rendu toxiques par l’organisme • Aliments contaminés • Additifs alimentaires Elle est aussi utilisée comme voie thérapeutique lors de l’administration de médicaments. 1.1. Aliments toxiques naturellement Cicutoxine (cailles) : si le seuil est atteint => Cicuta maculata = syndrome neurologiques avec convulsions. Acide djenkolique (fèves) : si le seuil est atteint => insuffisance rénale. Calcium (lait) : si trop grande quantité (2-3L/jour) => précipité dans les tubes rénaux = maladie de Burnett (maladie des buveurs de lait). Acide oxalique (rhubarbe) : chélateur => précipité dans les tubes rénaux 1.2. Aliments toxiques après transformation Exemple : Chaleur (T° > 250°C) => transformation des AA de la viande en produits mutagènes (très proches des hydrocarbures aromatiques polycycliques, HAP). HAP → dériés époxydes (par cytochrome P450) → diolépoxydes → adduits ADN. HAP = Cancérigènes formés à partir de RL lors de réactions de pyrolyse. 1.3. Aliments contaminés Les aliments peuvent être contaminés de façon accidentelle (ex : par les sols, mauvais stockage => champignons => mycotoxine). Acide domoïque (moules) : Fixation sur les R des aa activateurs. Aflatoxine B1 (oléagineux et noix) : Transformée en réactif actif par le foie => adduits, mutagénèses et cancérisation. 1.4. Additifs alimentaires Il existent de très nombreux additifs alimentaires ajoutés à de nombreux aliments (conservation, goût,…). Cependant, la toxicité de ces additifs n’est pas clairement établie. Edulcorants = ajoutent une saveur sucrée à un aliment. Il en existe des naturels (saccharose, fructose, glucose), des édulcorants de masse (sorbitol, maltitol, xylitol) ou des édulcorants de synthèse (saccharine, aspartame, cyclamate). Chimie toxicologique Ywenn Samyn 3 Aspartame : dégradé en dicétopipérazine par la chaleur => allergisant et tératogène chez la femme enceinte. L’aspartame en lui-même pourrait également être toxique (controversé). 2. Voie dermique Au contact de la peau, les toxiques peuvent causer : • Des effets locaux sans résorption systémique : rougeurs, éruptions cutanées,… • Des effets systémiques après résorption par épidermes et annexes cutanées : dépendent du temps de contact, de la concentration, de l'hydrosolubilité, du caractère lipophile de la forme non ionisée, du PM. 3. Voie pulmonaire C’est une voie de contamination fréquemment impliquée et qui permet une contamination intense (grande surface d’échange) et rapide (diffusion rapide). En effet, les gaz indésirables empruntent la même voie que l'oxygène ou le CO2. Dans l’air respiré, des particules sont présentes et sédimentent à différents niveaux de l’arbre respiratoire en fonction de leur taille. Les particules de grande taille (>5 μm) sont récupérées dans le mucus et sont soit expectorées soit avalées (voie digestive). Les particules de petite taille (<2,5 μm) sont susceptibles de descendre dans tout l’arbre et de passer dans le sang (<1μm) par les alvéoles => résorption systémique. La taille des particules est donc en relation directe avec leur taille. Les substances résorbées sont de natures diverses : • Gaz : CO, NO, NO2, SO2 => résorption au niveau alvéolaire. • Liquides (vapeurs de benzènes, solvants,… ) : résorption au niveau alvéolaire. • Solides : Résorption dans les différentes parties de l'arbre pulmonaire selon la taille des particules et la vitesse de l'air. Chimie toxicologique Ywenn Samyn 4 Les polluants atmosphériques sont les plus communs. 3.1. Photochimiques COV (composés organiques volatils) : formol (fumées de tabac, mousses isolantes, colles pour agglomérés, résines, détergents), toluène, xylène, trichloréthylène (peintures, teintures, diluants, articles de bricolage), benzène (essence sans plomb, tabac) O3 (ozone) : formé à partir précurseurs COV et oxydes d’azote (NOx). CO : combustion incomplète des gaz dans des endroits mal oxygénés. 3.2. Chlorofluorocarbones (CFC) Les CFC se trouvaient dans toutes les bombes aérosols. Ils sont responsables du « trou » dans la couche d'ozone. Ils comportent des halogènes dégradés par les rayonnement solaires lorsqu'ils arrivent à 20 ou 30 km au dessus de l'atmosphère libérant ainsi du chlore qui se combine à l’ozone et diminue sa concentration. 3.3. Acides SO2 et HCl : Libérés par l’incinération des déchets. NOx (industries et l'automobile) : dispersion dans l'atmosphère d'NOx qui se combinent à l'oxygène et à l'eau pour donner HNO2 et HNO3. 3.4. Polluants locaux CO : le polluant local le plus présent. Poussières : • Particules organiques ou minérales (diamètre < 10 µm) : fines particules rejetées par les moteurs diesel ou grosses particules issues des rejets industriels * • Fibres manufacturées (diamètre >10 µm) : amiante (particules très inflammatoires) => risque d’asbestose (fibrose) et de mésothéliome (cancer) ; fibres de verre, laine de roche => risque de cancer pulmonaires. 3.5. Tabac En fumant, on inhale jusqu'à 4000 substances, dont certaines sont très toxiques. Affections cardiovasculaires : CO, nicotine (addictive) et alcaloïdes. Affections pulmonaires non cancéreuses :aldéhydes, formol, acroléine. Chimie toxicologique Ywenn Samyn 5 Affections pulmonaires cancéreuses : hydrocarbures aromatiques polycycliques (benzopyrène, dibenzoantracène), phénols (crésol, catéchol), nitrosamines (N- nitrosonornicotine), amines aromatiques (bêta-naphtylamine), substances aromatiques hétérocycliques (dibenzoacridine), terpènes. 3.6. Polluants domestiques Plastiques Amiante (isolants) Formaldéhyde (isolants, meubles,…) : aldhéyde le plus simple. Il a plusieurs noms : formaldéhyde, formol, aldéhyde formique, méthanal. Il se retrouve partout car c’est un intermédiaire de synthèse (plastiques, produits plastifiants, industrie chimique, résines,...), un désinfectant et biocide et un additif alimentaire. Il est également produit lors de combustions . C'est un polluant important de l'air intérieur. 4. Types de toxicité Aigue : Durée exposition courte (< 24 heures) + quantité importante en administration unique le plus souvent. Chronique : Durée d’exposition > 6 mois, contacts répétés A long terme : les symptômes apparaissent plusieurs années après la fin de l’exposition. Chapitre 3. Mécanismes d’action biochimiques Les premières lésions responsables d’une pathologie se produisent au niveau cellulaire. Le toxique a deux moyens d’affecter la cellule. Soit il atteint les structures membranaires soit il atteint les structures extracellulaires. Ses effets sur la cellules dépendent de la cible. Chimie toxicologique Ywenn Samyn 6 1. Atteinte des structures intra-cellulaires 1.1. Interaction avec des macromolécules • Réduction de l’énergie métabolique disponible Glycolyse : Génère du pyruvate et de l'ATP à partir de sucre. C’est généralement le glucose qui est utilisé mais le fructose (transformable en pyruvate), le galactose (génère du glucose) et le mannose peuvent aussi entrer dans la voie. Bilan de la gylcolyse : 2 pyruvates + 2ATP Intoxication à l'arsenic : L’arsenic empêche la formation de 1,3-biphophoglycérate se fixe à la place d’un des deux Pi. La La molécule formée n’est donc pas du 1,3-biphophoglycérate car elle ne possède qu’un phosphate. Lors de la transformation en 3-phosphoglycérate, l’arsenic est donc relargué à la place d’un phosphate ce qui empêche la production d’ATP à cette étape de Chimie toxicologique Ywenn Samyn 7 la glycolyse. Les deux seuls ATP produits par après servent à rembourser les 2ATP consommé au début. Il n’y a donc plus de production nette d’ATP. Décarboxylation oxydative du pyruvate : pyruvate + TPP → hydroxy-éthyl-thiamine- pyrophosphate + lipoamide → acétyl-lipoamide + CoA → acétyl-CoA. Bilan (par molécule de glucose) : 2 acétyl-CoA + 2 NADPH (+H+) + 2 CO2 Intoxication à l’arsenic : bloque les enzymes (pyruvate déshydrogénase, dihydrolipoyl déshydrogénase et DHTA) Cycle de Krebs : Permet la transformation de l’acétyl-CoA en citrate puis en oxaloacétate qui sera retransformé en citrate grâce à un nouvel acétyl-CoA et ainsi de suite. Ce processus ne produit pas directement d’ATP. Bilan (pour une molécule de glucose) : 4 CO2 + 6 NADH (+ H+) + 2 FADH2 + 2 GTP Acide malonique : généré par les lipoperoxydations membranaires. Il porte deux fonctions carboxyles et un CH2 entre les 2 ce qui lui confère une ressemblance avec le succinate. Il est donc capable de réagir avec succinate déshydrogénase, ce qui bloque l’enzyme et empêche la formation de fumarate et par conséquent tout le cycle de Krebs. L’énergie disponible pour la cellule sera donc réduite. Chimie toxicologique Ywenn Samyn 8 Phosphorylation oxydative : utilisation des molécules de NADPH et FADH2 pour créer un gradient de proton à travers la membrane interne de la mitochondrie afin de faire fonctionner l’ATP synthase. Chaque molécules de NADH produira 3 ATP et chaque molécule de FADH2 en produira 2. Il y a donc production de 2 (glycolyse) + 6 (décarbox du pyruvate) + 24 (phosphorylation oxydative) = 38 ATP Une série de substances entraînent des blocages de la phosphorylation oxydative à différents niveaux (transfert d’électron, ATP synthase uploads/Industriel/ chimie-toxicologique.pdf