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REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUP

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE Université Frère Mentouri Constantine 1 Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie Département de Biologie Appliquée Mémoire Présentée en vue de l’obtention du diplôme de Master Professionnalisant Filière : Sciences biologiques, Spécialité: Bioindustrie, Analyse et Contrôle Par : Nom et prénom : DAIKH Takoua Nom et prénom : DAFRI Fouzia Thème Contrôle qualité physico-chimique et microbiologique de la FLUVASTATINE LDM 80 mg Jury d’évaluation : Président de jury: Mr. KACEM CHAOUCHE N Prof. Univ. Constantine 1. Rapporteur : Mme. KARA ALI M. Dr. Univ. Constantine 1. Examinatrice : Mme CHOUARFA F. Dr. Univ. Constantine 1 Responsable de stage : Mme BENCHAIB F. Responsable contrôle qualité LDM ANNEE UNIVERSITAIRE : 2016-2017 Remerciements Tout d’abord, nous exprimons nos plus vifs remerciements à Monsieur EL AMMOUCHI PDG du groupe LDM ; nous lui exprimons notre immense gratitude, pour nous avoir accueillis au sein de toutes les unités de production et d’avoir mis à notre disposition tout le matériel nécessaire pour réaliser ce travail. Nos remerciements vont aussi à toute l’équipe du laboratoire de contrôle qualité LDM, à leur tète Mme BENCHAIB F., responsable contrôle qualité LDM, pour la finesse de ses attitudes sur le plan aussi bien humain que scientifique. Nos remerciements s’adressent au Pr KACEM CHAOUCHE N, directeur du département biologie appliquée, directeur du LaMyBAM et professeur à l’université Mentouri Constantine 1, de nous avoir donné la chance d’intégrer ce master professionnel, de nous avoir poussé à nous améliorer continuellement, en partageant avec nous ses expériences et sa passion pour la connaissance. On le remercie vivement de ses efforts avec les opérateurs économiques pour nous incorporer au sein de l’industrie, et enfin c’est un grand honneur pour nous de vous avoir en tant que président du jury de notre soutenance. Merci pour tout ce que vous avez fait. On remercie Mme CHOUARFA F., docteur à l’université de constantine1, d’avoir trouvé le temps de lire et d’examiner notre travail de master. On vous remercie d’avoir bien voulu être l’un des mes rapporteurs et membre du jury. Toute notre gratitude à Mme KARA ALI M., docteur à l’université de Constantine 1, d’avoir accepté de nous encadrer, d’avoir été d’une grande patience et d’une immense générosité humaine et académique. Un profond respect à tous nos professeurs des deux années master et à nos collègues. DEDICACES Je dédie ce modeste travail: A mes très chers parents pour leur patience, leur soutien et leur sacrifice qui m’ont poussé à aller jusqu’au bout de cette tâche, que dieu me les garde. A mes frères Taki , Anouar et Islam. A mes tantes Siham, Ghania et Mahbouba pour leurs soutien inconditionnel. A toute ma famille DAIKH et BENZERAFA. A mon binôme Fouzia. A mes Amies : Ibtissam , Shérine et Fatima. A mes deux Co-encadreurs industriel Ines et Nasro . Takoua Dédicaces A ma mère, ne pouvant la remercier de vive voix, je lui adresse ici une pensée particulière… A ma famille ; Lyes mon mari, Sara et Serine mes filles, mes sœurs et frères. A mon adorable binôme pour toujours Takoua. Fouzia Table des matières Table des matières Table des matières Remerciements et dédicaces Liste des abréviations Liste des tableaux Liste des figures 1. Introduction………………………………………………………………… 01 2. Etude bibliographique…………………………………………………… 03 2.1 Généralités sur les médicaments……………………………………………… 03 2.2 Paramètres à maitriser dans l’industrie pharmaceutique……………………… 04 2.2.1 La référence de qualité pour l’industrie pharmaceutique ……………………… 04 2.2.2 La qualité d’un médicament …………………………………………………… 05 2.2.3 Contrôle de la qualité (CQ)…………………………………………………… 05 2.2.3.1 Contrôle physico-chimique …………………………………………………… 05 2.2.3.2 Contrôle microbiologique ………………………………………………………. 05 2.2.4 Stratégie de contrôle ……………………………………………………………. 06 2.2.5 Système d’assurance qualité pharmaceutique………………………………… 06 2.2.6 La gestion de la qualité …………………………………………………………. 06 2.2.7 Les bonnes pratiques de fabrication …………………………………………… 07 2.2.8 Qualification et validation ……………………………………………………… 07 2.2.9 Les cinq M ……………………………………………………………………… 07 2.2.10 Le système documentaire……………………………………………………… 08 2.3 Présentation du Laboratoire de Diagnostics Magrébins (LDM) ………………. 08 2.3.3 Différentes formes et classes thérapeutiques fabriquées par LDM…………….. 09 2.3.4 Différentes unités du laboratoire de contrôle LDM……………………….. 09 2.3.5 Processus de fabrication des formes pharmaceutiques…………………………. 10 2.3.6 Présentation de la FLUVASTATINE LDM 80 mg ……………………………. 12 2.3.7 Présentation des excipients……………………………………………………… 14 2.3.7.1 Cellulose microcristalline …………………………………………………....... 14 2.3.7.2 Hypromellose ………………………………………………………………… 14 2.3.7.3 Povidone ……………………………………………………………………… 14 2.3.7.4 Opadry………………………………………………………………………….. 15 2.3.7.5 Stéarate de magnésium…………………………………………………………. 15 2.3.7.6 Bicarbonate de potassium …………………………………………………......... 15 2.3.7.7 Eau ……………………………………………………………………………… 15 2.3.7.7.1 Différents types d’eau à usage pharmaceutique …………………………. 15 2.4 Techniques de prélèvement des échantillons…………………………….. 16 2.4.1 Bonnes pratiques d'échantillonnage …………………………………………… 16 2.4.2 Plan d'échantillonnage …………………………………………………………. 17 2.5 Stabilité des médicaments…………………………………………………........ 17 2.6 Formes galéniques………………………………………………………… 18 2.6.2.3 Intérêt de la forme galénique LP ……………………………………………… 19 2.7 Techniques de contrôle physico-chimiques les plus utilisées en industrie pharmaceutique ………………………………………………………………… 20 2.7.1 Chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP)…………… 20 2.7.2 Spectroscopie infrarouge…………………………………………………… 21 Table des matières 3. Matériel et méthodes……………………………………………………… 23 3.1 Contrôle physico-chimique des substances testées…………………………… 23 3.1.1 Contrôle physico-chimique de la matière première…………………………… 23 3.1.1.1 Principe actif (Fluvastatine sodique)…………………………………………… 23 3.1.1.2 Excipients……………………………………………………………………….. 28 3.1.1.2.1 Excipient 1:Cellulose microcristalline………………………………………….. 28 3.1.1.2.2 Excipient 2 : Stéarate de magnésium …………………………………………… 31 3.1.1.2.3 Excipient 3 : Opadry ………………………………………………………… 33 3.1.1.2.4 Excipient 4 : Eau purifiée ………………………………………………………. 34 3.1.2 Contrôle physico-chimique de la FLUVASTATINE LDM 80 mg (produit fini)……………………………………………………………………………… 36 3.1.3 Tests au cours de fabrication (in process) ……………………………………… 39 3.2 3. Contrôle microbiologique des substances testées………………………… 41 3.2.1 Contrôle microbiologique de la matière première………………………………. 41 3.2.1.1 Principe actif (Fluvastatine sodique) …………………………………………. 41 3.2.1.1.1 Dénombrement des germes aérobies mésophiles viables totaux ……………… 41 3.2.1.1.2 Dénombrement des levures et moisissures …………………………………….. 41 3.2.1.1.3 Recherche d’Escherichia coli ………………………………………………… 41 3.2.1.1.4 Recherche de Staphylococcus aureus ………………………………………… 42 3.2.1.1.5 Recherche Pseudomonas aéruginosa ………………………………………… 42 3.2.1.1.6 Recherche de Salmonella ……………………………………………………… 42 3.2.1.2 Excipients……………………………………………………………………… 42 3.2.1.2.1 Excipient1 : Cellulose microcristalline ………………………………………… 42 3.2.1.2.2 Excipient 2 : Stéarate de magnésium …………………………………………… 42 3.2.1.2.3 Excipient 3 : Eau purifiée ……………………………………………………… 43 3.2.2 Contrôle microbiologique de FLUVASTATINE LDM 80mg (produit fini)…… 43 4. Résultats et discussion…………………………………………………… 45 4.1 Contrôle physico-chimique des substances testées…………………………….. 45 4.1.1 Contrôle physico-chimique de la matière première……………………………. 45 4.1.1.1 Principe actif (Fluvastatine sodique)……………………………………………. 45 4.1.1.2 Excipients……………………………………………………………………….. 53 4.1.1.2.1 Excipient 1:Cellulose microcristalline……………………………………… .. 53 4.1.1.2.2 Excipient 2 : Stéarate de magnésium ………………………………………… 54 4.1.1.2.3 Excipient 3 : Opadry …………………………………………………………… 56 4.1.1.2.4 Excipient 4 : Eau purifiée …………………………………………………… 57 4.1.2 Contrôle physico-chimique de la FLUVASTATINE LDM 80 mg (produit fini)……………………………………………………………………………… 58 4.1.3 Tests au cours de fabrication (in process) ……………………………………… 66 4.2 3. Contrôle microbiologique des substances testées…………………………… 67 4.2.1 Contrôle microbiologique de la matière première……………………………… 67 4.2.1.1 Principe actif (Fluvastatine sodique) …………………………………………… 67 4.2.1.2 Excipients……………………………………………………………………….. 68 4.2.1.2.1 Excipient 1:Cellulose microcristalline………………………………………… 68 4.2.1.2.2 Excipient 2 : Stéarate de magnésium…………………………………………… 69 4.2.1.2.3 Excipient 3 : Eau purifiée ……………………………………………………… 69 4.2.2 Contrôle microbiologique de FLUVASTATINE LDM 80mg (produit fini)……………………………………………………………………………. 69 5. Conclusion et perspectives ……………………………………................ 71 Table des matières 6. ABSTRACT…………………………………………………………………. 72 7. ملخص...…………………………………………………………………………. 73 8. Références bibliographiques ……………………………………………. 74 9. Annexes……………………………………………………………………… Liste des abréviations AQ Assurance Qualité BPF Bonnes Pratiques de Fabrication CP Comprimés CQ Contrôle Qualité DGAT Dénombrement des Germes Aérobies Totaux. DMLT Dénombrement des Moisissures et Levures Totales. E Essai EP Eau Purifiée Fluv . Fluvastatine HPLC Chromatographie Liquide à Haute Performance Imp. Impuretés IR Infra Rouge kBr Bromure de potassium LCQ Laboratoire de Contrôle Qualité LOD Limits Of Detection MCA Milieu gélosé de MacConKey MCB Milieu liquide de MacConKey MSPRH Ministère de la Santé, de la Population et de la Réforme Hospitalière NaCl chlorure de sodium OMS Organisation Mondiale de la Santé P.A principe actif. PF Produit Fini Ph. Eur Pharmacopée Européenne PP Bonnes pratiques de préparation SCR Standard de Contrôle et de Référence SDA Milieu Sabouraud Dextrosé Gélosé Sol. Solution T Témoin TR Temps de rétention TRR Temps de rétention relatif TSA Tryptic Soy Agar, Milieu gélosé aux peptones de caséine et de soja TSB Tryptic Soy Broth, Milieu liquide aux peptones de caséine et du soja TSE Solution tampon peptonée au Chlorure de sodium UFC/ g Unité Formant Colonies par gramme de produit UV Rayon ultra violet WHO World Health Organization Liste des tableaux Tableau 01 Les différentes activités et les objectifs du chaque unité du laboratoire LDM… 10 Tableau 02 Différents solvants utilisés pour tester la solubilité du principe actif ………….. 24 Tableau 03 Paramètre de la colonne HPLC…………………………………………………… 26 Tableau 04 Système de gradient ……………………………………………………………… 26 Tableau 05 Différents solvants pour tester la solubilité de Cellulose microcristalline ……… 28 Tableau 06 Différents solvants pour tester la solubilité de Stéarate de magnésium ……… 31 Tableau 07 Condition opératoire du dissolu test ……………………………………………. 37 Tableau 08 Conditions Chromatographiques pour dissolution ……………………………… 37 Tableau 09 Conditions chromatographiques pour dosage …………………………………… 38 Tableau 10 Système de gradients…………………………………………………………… 39 Tableau 11 Tests In process…………………………………………………………………………… 40 Tableau 12 Caractères du principe actif (Fluvastatine sodique)……………………………… 45 Tableau 13 pH du Fluvastatine sodique…………………………………………………… 47 Tableau 14 Identification des substances apparentées………………………………….....… 51 Tableau 15 Teneur en eau de la Fluvastatine sodique………………...……………………… 51 Tableau 16 Dosage de la Fluvastatine sodique…………………………………………… 52 Tableau 17 Caractères et identification de la cellulose microcristalline……………………… 53 Tableau 18 Essais sur la cellulose microcristalline………………………………..………… 54 Tableau 19 uploads/Industriel/ controle-qualite-physico-chimique-et-microbiologique-de-la-fluvastatine-ldm-80-mg.pdf