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Lola & Sof 05/01/09 Virginie et Tanguy VIROLOGIE 16h-17h Romain VOLMER INFLUENZ

Lola & Sof 05/01/09 Virginie et Tanguy VIROLOGIE 16h-17h Romain VOLMER INFLUENZA C’est une maladie particulièrement importante en aviaire-porc. Classification Les virus sont classés selon leur génome. Le virus de l'Influenza appartient aux Orthomyxoviridae. Le génome est segmenté en ARN simples brins de polarité (-) : l'ARN n'est pas directement codant et devra être transcrit en ARN (+) pour être traduit et obtenir des protéines. Il existe différents genres au sein des Orthomyxoviridae:  l'influenza virus A (mammifères + oiseaux),  l'influenza virus B et C (homme),  le thogotovirus,  l'isavirus (infectious salmon ademia) que l'on retrouve dans les élevages de saumons et de truites qui sont deux poissons d’élevages dans lesquels ce virus entraine de grosses pertes économiques. Structure de l'Influenza C'est un virus enveloppé, avec des protéines enchâssées dans la bicouche lipidique : HA (hémagglutinine), NA (neuraminidase), la protéine M2 (en fait un assemblage de plusieurs protéines) qui forme un canal. Sous l'enveloppe lipidique on trouve la protéine M1 (protéine de matrice qui donne sa structure à l'enveloppe). Dans la particule virale on trouve différents segments génomiques, au nombre de 8, codant chacun pour une protéine, sauf les deux plus petits qui codent pour deux protéines (PB2 et PB1, NS1 et NS2). Relation structure-fonction Le caractère enveloppé confère une sensibilité accrue à l'environnement : à la chaleur > 25°C (oxydations des lipides), aux UV, aux solvants, aux désinfectants usuels. En revanche le virus résiste bien aux températures basses. Le virus est donc transmis par contact direct entre les individus, par les aérosols surtout et par l'environnement s'il y a une forte proximité (cas des élevages avec une forte densité d’animaux : porc et volaille). Le virus peut survivre jusqu’à une semaine dans l’environnement. Le caractère segmenté du génome confère la possibilité d'échange de segments entre les virus. Si deux virus intègrent une même cellule, chacun amène 8 segments et on peut avoir des réassortiments. Remarque : Les 8 segments génomiques du virus sont fragiles : la protéine NP ou nucléoprotéine s'associe à l'ARN et le rend stable. L’ARN est enroulé en hélice : organisation en queue de poêle. VIROLOGIE - Influenza - page 1/5 La présence de deux protéines d'enveloppe HA et NA implique un grand nombre de sous-types viraux. On trouve 16 variants de HA et 9 variants de NA : de nombreuses combinaisons sont possibles. Ex : virus H5N1 = HA 5 + NA 1 Ces deux protéines sont les principales cibles des Anticorps dit neutralisants empêchant l’entrée du virus dans les cellules. Nomenclature Type / espèce / lieu d'isolement / numéro / année d'isolement / HxNx Ex : A / chicken / HongKong / 220 / 97 / H5N1 Si l'espèce n'est pas mentionnée, cela signifie que le virus a été isolé sur l'homme. Récepteurs du virus Influenza Les Hémagglutinines HA se fixent à des récepteurs : les acides sialiques, qui sont des sucres fixés aux protéines membranaires. Il existe une spécificité de reconnaissance entre ces récepteurs et les hémagglutinines, ou barrière d'espèce : l’expression de récepteurs différents limite la transmission virale interespèces. Chez l'homme, les HA reconnaissent les acides sialiques alpha – 2,6 Chez les volailles, HA reconnaissent les acides sialiques alpha – 2,3 CV : α – 2,3 PC : α – 2,6 et α – 2,3 : les deux sont exprimées aux même endroits, les bronches, l’appareil respiratoire. Les porcs peuvent donc être infectés par les virus humain et aviaire. Entrée du virus Les hémagglutinines HA se fixent sur leur récepteur, l’acide sialique, puis elles sont clivées par des protéases cellulaires (phénomène de maturation) en deux domaines qui restent liés : un domaine se fixe au récepteur et l'autre se lie aux peptides de fusion et permet la fusion du virus à la cellule. Ceci détermine le tropisme du virus Influenza. Les acides sialiques et les protéases sont exprimés dans les appareils respiratoires et digestifs : ce sont les sites de réplication virale. Il faut avoir les acides sialiques appropriés et les bonnes protéases au bon endroit. Les virus dits « hautement pathogènes » vont pouvoir faire cliver leur protéine HA par n'importe qu'elle protéase dans tout l’organisme. Exemple : le virus H5N1 (100% des volailles meurent en 2 jours). Cycle du virus Le virus se fixe aux récepteurs et rentre par endocytose dans la cellule. Le pH diminue dans l’endosome. Puis le contenu est libéré dans le cytoplasme et passe dans le noyau. Il y a à cet endroit multiplication virale, synthèse d'ARN (+) et traduction en protéines virales. Une fois que tous les éléments constitutifs du virus sont synthétisés, il y a assemblage des protéines virales autour d’un ARN (-) et bourgeonnement massif de nouveaux virions. Le phénomène de bourgeonnement a lieu au niveau de la membrane plasmique où les 8 segments génomiques d’ARN (-) se condensent. VIROLOGIE - Influenza - page 2/5 La diminution de pH dans l’endosome est due à la protéine canal M2 qui permet l’entrée de proton dans le virus. Ceci entraine une modification de conformation du virus et la libération de son contenu dans le cytoplasme. La première protéine antivirale à avoir été isolée est l'amantadine qui bloque la protéine M2, mais beaucoup de virus y sont résistants car cette protéine mute très rapidement. Le tamiflu® est une autre protéine antivirale qui bloque l'étape de libération du virus : il ne peut plus bourgeonner, et les autres cellules ne seront pas infectées. Le tamiflu® fonctionne car les symptômes sont liés à la multiplication dans un grand nombre de cellules. Une autre protéine antivirale est le Relenza®. Evolution des virus Influenza Deux propriétés en sont à l'origine : le génome à ARN : la réplication se fait par une polymérase ARN dépendante qui n'est pas très fidèle, d'ou un taux d'erreur important (1/10000) → mutation progressive le génome segmenté : beaucoup d'échanges sont possibles Les mutations progressives se font au hasard : on parle de dérive antigénique : il y a création de nouveaux variants. Il y a une sélection naturelle des nouveaux virions les plus aptes à résister aux anticorps neutralisants. Cependant, une immunité croisée partielle est observée. Cela donne lieu à des épidémies (et non des pandémies). Il y a sélection des mutants les plus aptes à proliférer : lorsque les mutations ne sont pas viables les virus sont éliminés par sélection naturelle. Ces nouveaux variants sont à l’origine de la mise à jour annuelle des vaccins contre les virus Influenza (dont la grippe). Pour l'échange de segments, on parle de cassure antigénique : il y a cette fois-ci création de nouveaux sous-types, et donc plus d'immunité. C'est un mécanisme plus rare car il ne peut avoir lieu qu’en cas de co-infection d’une cellule par deux virus Influenza différents. Le virus recombiné est totalement nouveau et donc inconnu. Ce phénomène est très redouté parce qu’il pourrait donner lieu à une pandémie. Ex : rôle mélangeur du PC : le PC peut être infecté par les virus à cible α 2,3 et α 2,6. Si une cellule se fait infecter par les deux sous types, il peut y avoir réassortiment génétique des 16 segments dans le noyau et donc l'apparition d'un nouveau sous- type pour lequel l'homme n'a aucune immunité. Remarque historique : En 1918, un oiseau contamine un PC avec le virus H1N1 qui s’adapte aux récepteurs α 2,6 : c’est la grippe espagnole à l’origine d’une pandémie chez l'homme. En 1968, le virus H3N2 type aviaire est à l’origine d’une épidémie de grippe à Hong Kong. En 2003, le virus H7N7 est à l’origine d’une épizootie en élevage aviaire qui se transmet à l’homme et apparaît sous forme d’une conjonctivite. Elle a entrainé la mort d’un vétérinaire qui était infecté par une forte charge virale. Les canards sont beaucoup utilisés pour étudier ces virus car ils sont beaucoup affectés par les Influenza mais ils ne sont pas malades, ce sont juste des réservoirs de virus. VIROLOGIE - Influenza - page 3/5 Infection par le virus C'est une infection aigue et sans persistance virale. Il y a guérison par réponse immunitaire ou mort. La courbe représente la charge virale, le rectangle l'apparition des symptômes et la barre horizontale la période d'excrétion du virus. Les symptômes sévères apparaissent lors de multiplication rapide. Pouvoir pathogène du virus  Dans toutes les infections, la réaction immunitaire participe à l'apparition de symptômes : on parle d'immunopathologie (la réponse immunitaire endommage les cellules). En cas de réponse très forte, il y a libération de nombreuses cytokines qui sont à l'origine de ces symptômes.  Le pouvoir pathogène est pour le reste dû au virus lui-même. Des infections bactériennes secondaires apparaissent souvent. Infection chez l’homme C’est le virus de la grippe (saisonnière) principalement : H3N2 et H1N1. Infection chez le CV Le CV est sensible au virus Influenza A / H7N7 et A / H3N8, virus saisonnier et à répartition mondiale, très fréquent à caractère contagieux important à l’origine d’épidémies. Diagnostic : clinique : problèmes respiratoires virologique : par écouvillonnage et virologie utilisation de kits ELISA ou PCR Il uploads/Sante/ 05-01-16h-17h-viro-influenza.pdf