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Maladies auto-immunes du foie Biologie médicale CAHIER DE N°37 2006 230, boulev

Maladies auto-immunes du foie Biologie médicale CAHIER DE N°37 2006 230, boulevard Raspail 75014 Paris Tél. 01.56.54.39.39 Fax : 01.56.54.39.30 site internet : www.bioforma.net E-mail : bioforma@wanadoo.fr Association régie par la loi de 1901 siret : 391 155 744 00025 code APE : 8040 Les hépatopathologies, pour diverses raisons, sont de plus en plus fréquentes. D'origine exogène, virale le plus souvent, ou endogène, c'est le propos de ce Cahier de formation, ces affections sont multifactorielles mettant en œuvre des processus biologiques et des mécanismes physio-pathologiques très complexes. La distinction et la détermination typologique de ces maladies entraînent, après l'examen du patient par le clinicien, l'intervention du biopathologiste qui doit mener des investigations techniques très poussées. L'efficacité du traitement et la survie du patient sont à ce prix. Le présent Cahier de formation de Biologie Médicale, rédigé par une équipe de qualité indiscutable, vous apportera une mise à jour des éléments de connaissance pratique et théorique nécessaire à votre activité dans ce domaine. Bioforma vous permet ainsi d'assurer votre formation continue conventionnelle et vous souhaite bonne réception de ce document. Nous vous prions d'agréer nos cordiales et confraternelles salutations. Chère Consœur, Cher Confrère, Adrien BEDOSSA Président Cahier de formation Bioforma • Maladies auto-immunes du foie - 2006 2 Dominique-Charles Valla Professeur des Universités Praticien Hospitalier Service d’Hépatologie Fédération Médico-Chirurgicale des Maladies de l’Appareil Digestif Hôpital Beaujon 100, Boulevard du Général Leclerc 92110 Clichy Jean-François Mosnier Professeur des Universités Praticien Hospitalier Service d’Anatomie Pathologique Hôpital H&R Laennec Centre Hospitalier Universitaire de Nantes Saint-Herblain 44093 Nantes cedex 01 Catherine Johanet Maître de Conférences des Universités Praticien Hospitalier Service d’Immunologie et Hématologie Biologiques Hôpital Saint-Antoine 184, rue du Faubourg Saint-Antoine 75571 Paris cedex 12 Eric Ballot Praticien Hospitalier Service d’Immunologie et Hématologie Biologiques Hôpital Saint-Antoine 184, rue du Faubourg Saint-Antoine 75571 Paris cedex 12 Stéphanie Huguet-Jacquot Assistant Hospitalo-Universitaire-Associé Service d’Immunologie et Hématologie Biologiques Hôpital Saint-Antoine 184, rue du Faubourg Saint-Antoine 75571 Paris cedex 12 Yvan Boniface Absalon Technicien de Laboratoire Service d’Immunologie et Hématologie Biologiques Hôpital Saint-Antoine 184, rue du Faubourg Saint-Antoine 75571 Paris cedex 12 Bach-Nga Pham Praticien Hospitalier Département d’Immunologie et de Microbiologie des Pathologies Infectieuses Hôpital Beaujon 100, Boulevard du Général Leclerc 92110 Clichy Liste des auteurs Cahier de formation Bioforma • Maladies auto-immunes du foie - 2006 3 Maladies auto-immunes du foie Ouvrage réalisé sous la direction du Docteur Bach-Nga PHAM Ce cahier de formation est dédié à Annie, Catherine, Geneviève, Myrtha, Ouiza, Patricia et Régine Cahier de formation Bioforma • Maladies auto-immunes du foie - 2006 4 CHAPITRE I Aspects cliniques des maladies auto-immunes du foie et des voies biliaires 9 Introduction ..........................................................................................................................................................................10 Hépatite auto-immune ..................................................................................................................................................11 Définition ...........................................................................................................................................................................11 Facteurs étiologiques et pathogéniques .............................................................................................................12 Histopathologie ..............................................................................................................................................................13 Manifestations cliniques et données des examens complémentaires...................................................14 Diagnostic.........................................................................................................................................................................16 Histoire naturelle et pronostic ..................................................................................................................................18 Traitement .........................................................................................................................................................................19 Cirrhose biliaire primitive - cholangite auto-immune...............................................................................21 Définition ...........................................................................................................................................................................21 Facteurs étiologiques et pathogéniques .............................................................................................................21 Histopathologie ..............................................................................................................................................................22 Manifestations cliniques et données des examens complémentaires...................................................23 Diagnostic.........................................................................................................................................................................25 Histoire naturelle et pronostic ..................................................................................................................................25 Traitement .........................................................................................................................................................................26 Cholangite sclérosante primitive............................................................................................................................27 Définition ...........................................................................................................................................................................27 Facteurs étiologiques et pathogéniques .............................................................................................................27 Histopathologie ..............................................................................................................................................................28 Manifestations cliniques et données des examens complémentaires...................................................29 Diagnostic.........................................................................................................................................................................30 Histoire naturelle et pronostic ..................................................................................................................................31 Traitement .........................................................................................................................................................................32 Formes de chevauchement .......................................................................................................................................33 Atteintes vasculaires hépatiques au cours des affections auto-immunes systémiques ................34 Syndrome des anti-phospholipides, primaire ou secondaire à une connectivite..............................34 Sclérodermie systémique...........................................................................................................................................35 SOMMAIRE SOMMAIRE Cahier de formation Bioforma • Maladies auto-immunes du foie - 2006 5 Manifestations auto-immunes de l’hépatite C ..............................................................................................35 Auto-anticorps non spécifiques ..............................................................................................................................35 Anticorps anti-LKM1 ....................................................................................................................................................35 Cryoglobulines................................................................................................................................................................36 Bibliographie........................................................................................................................................................................37 CHAPITRE II Le diagnostic histopathologique des maladies auto-immunes du foie 39 Introduction ..........................................................................................................................................................................40 Définition et lésions élémentaires de la pathologie hépatique ..........................................................41 Les pathologies auto-immunes du foie .............................................................................................................44 Les maladies auto-immunes à tropisme hépatocytaire : les hépatites auto-immunes...................44 Formes habituelles ....................................................................................................................................................44 Les formes "aiguës" et les poussées sévères des formes chroniques ..................................................46 La fibrose ......................................................................................................................................................................46 Grade d’activité et score de fibrose....................................................................................................................48 Formes particulières..................................................................................................................................................48 Les problèmes diagnostiques ...............................................................................................................................48 Les maladies auto-immunes à tropisme biliaire...............................................................................................49 La cirrhose biliaire primitive....................................................................................................................................49 La cholangite sclérosante primitive .....................................................................................................................53 "overlap syndrome"...................................................................................................................................................56 Bibliographie........................................................................................................................................................................58 CHAPITRE III Historique des auto-anticorps. Indications à leur recherche 59 Historique...............................................................................................................................................................................60 Anticorps anti-nucléaires............................................................................................................................................60 Anticorps anti-mitochondries ...................................................................................................................................61 Anticorps anti-muscle lisse .......................................................................................................................................62 Cahier de formation Bioforma • Maladies auto-immunes du foie - 2006 6 SOMMAIRE SOMMAIRE Anticorps anti-“liver/kidney microsome”.............................................................................................................63 Auto-anticorps dirigés contre la fraction cytosolique du foie ....................................................................64 Anticorps anti-LC1 ....................................................................................................................................................64 Anticorps anti-SLA ....................................................................................................................................................65 Indications à leur recherche......................................................................................................................................66 Dans un but diagnostique..........................................................................................................................................66 Dans un but pronostique............................................................................................................................................67 Suivi de traitement, suivi post-transplantation .................................................................................................67 Recherche systématique des auto-anticorps avant tout traitement antiviral 10 chez un patient présentant une hépatite chronique C..................................................................................68 Bibliographie........................................................................................................................................................................69 CHAPITRE IV Anticorps "anti-tissus" non spécifiques d’organe : Méthodes de détection et interprétation des résultats 71 Immunofluorescence indirecte sur triple substrat .....................................................................................72 Principe..............................................................................................................................................................................72 Aspect de la fluorescence .........................................................................................................................................73 Anticorps fondamentaux pour le diagnostic des hépatopathies auto-immunes.................................73 Anticorps anti-nucléaires.........................................................................................................................................80 Anticorps rares et aspects atypiques .................................................................................................................84 Anticorps marqueurs de pathologies auto-immunes non hépatiques ....................................................84 Dilution initiale, seuil de positivité et titre des auto-anticorps ...................................................................92 Facteurs influençant le résultat ...............................................................................................................................93 Préparation du substrat...........................................................................................................................................93 Autres paramètres .....................................................................................................................................................93 Avantages/inconvénients ...........................................................................................................................................94 Techniques d'identification de seconde attention......................................................................................95 Typage de l’anticorps anti-muscle lisse : détection des anticorps anti-câble d’actine ..................95 Immunofluorescence indirecte sur cellules HEp-2.........................................................................................95 ELISA..............................................................................................................................................................................96 Immunodot ...................................................................................................................................................................96 Cahier de formation Bioforma • Maladies auto-immunes du foie - 2006 7 Anticorps anti-LKM1 et anticorps anti-LC1 .......................................................................................................96 Anticorps anti-mitochondries de type 2 ..............................................................................................................98 Immunotransfert .........................................................................................................................................................99 Immunodot ...................................................................................................................................................................99 Anticorps anti-nucléaires.........................................................................................................................................101 Anticorps anti-gp210..............................................................................................................................................101 Anticorps anti-antigènes nucléaires solubles................................................................................................101 Cas particulier : détection des anticorps anti-SLA .................................................................................102 iELISA...............................................................................................................................................................................102 Immunodot.....................................................................................................................................................................104 Interprétation des résultats.....................................................................................................................................104 Résultats usuels normaux.......................................................................................................................................104 Résultats anormaux ...................................................................................................................................................104 Stratégie diagnostique ...............................................................................................................................................107 Conclusion..........................................................................................................................................................................107 Bibliographie .....................................................................................................................................................................109 CHAPITRE V Les cibles des marqueurs d'intérêt dans les hépatopathies auto-immunes 111 Bref aperçu des techniques d'identification des cibles des auto-anticorps..........................112 Cibles des anticorps anti-mitochondries de type 2.....................................................................................114 Cibles des anticorps anti-nucléaires ..................................................................................................................117 Cibles des anticorps anti-nucléaires dans les cirrhoses biliaires primitives.......................................117 Cibles des anticorps anti-nucléaires dans les hépatites auto-immunes .............................................118 Cibles des anticorps anti-muscles lisse............................................................................................................119 Les microfilaments d'actine, cibles des anticorps anti-muscle lisse....................................................120 Les filaments intermédiaires, cibles des anticorps anti-muscle lisse ...................................................120 Les microtubules, cibles des anticorps anti-muscle lisse ........................................................................122 Cibles des anticorps anti-SLA...............................................................................................................................123 Cibles des anticorps anti-LKM1...........................................................................................................................125 Cibles des anticorps anti-LC1 ...............................................................................................................................126 Bibliographie .....................................................................................................................................................................128 Cahier de formation Bioforma • Maladies auto-immunes du foie - 2006 8 SOMMAIRE SOMMAIRE CHAPITRE VI Mécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes du foie 131 Introduction........................................................................................................................................................................132 L’hépatite auto-immune.............................................................................................................................................132 Facteurs déclenchants .............................................................................................................................................133 Physiopathologie.........................................................................................................................................................133 Les auto-antigènes .................................................................................................................................................133 La présentation de l’antigène..............................................................................................................................134 Le complexe auto-antigène/HLA de classe II ...............................................................................................136 L’activation lymphocytaire T................................................................................................................................137 Les cytokines............................................................................................................................................................139 La lyse hépatocytaire .............................................................................................................................................139 La cirrhose biliaire primitive ...................................................................................................................................141 Facteurs génétiques...............................................................................................................................................141 Les auto-anticorps..................................................................................................................................................142 La réponse immunitaire cellulaire ......................................................................................................................143 Mécanismes lésionnels .........................................................................................................................................144 Conclusion..........................................................................................................................................................................145 Bibliographie .....................................................................................................................................................................146 Cahier de formation Bioforma • Maladies auto-immunes du foie - 2006 9 CHAPITRE I Aspects cliniques des maladies auto-immunes du foie et des voies biliaires D.C. Valla Cahier de formation Bioforma • Maladies auto-immunes du foie - 2006 10 Introduction On inclut habituellement parmi les maladies auto-immunes du foie et des voies biliaires l’hépatite auto-immune, la cirrhose biliaire primitive (et une entité qui lui est très proche, la cholangite auto-immune), et la cholangite sclérosante primitive. A cet ensemble, il faut ajouter diverses atteintes vasculaires du foie survenant dans le cadre d’affections systémiques auto-immunes. Enfin, on peut également y ajouter certaines atteintes non auto-immunes du foie (hépatite C en particulier), qui s’accompagnent de manifestations auto-immunes. Les différentes affections auto-immunes du foie et des voies biliaires sont d’abord définies par leurs caractéristiques histologiques. L’examen histologique permet de mettre en évidence à la fois l’infiltrat inflammatoire et sa cible prépondérante. Cette cible est l’hépatocyte pour l’hépatite auto-immune, les petits canaux biliaires pour la cirrhose biliaire primitive ou la cholangite auto-immune, les canaux biliaires de gros ou moyen calibre pour la cholangite sclérosante primitive. Comme on le verra plus loin, dans les atteintes vasculaires auto-immunes, l’infiltrat inflammatoire est généralement discret ou absent, et les signes d’atteinte de la microcirculation sont habituellement indirects. Dans certains cas mis en exergue dans la littérature récente, on constate une atteinte à la fois hépatocytaire et biliaire, qualifiée de "forme de chevauchement" de maladies auto- immunes (overlap syndrome). Pour qu’une atteinte inflammatoire hépatique, biliaire, ou vasculaire soit considérée comme auto-immune, deux conditions doivent être remplies. En premier lieu, les autres causes de l’atteinte hépatique, biliaire ou vasculaire doivent avoir été écartées. En second lieu, des manifestations d’auto-immunité doivent être associées. Celles-ci consistent avant tout en la présence d’auto-anticorps. Certains auto-anticorps peuvent être " spécifiques " cliniquement. Dans ce cas, un type d’auto-anticorps est étroitement associé à un type d’atteinte hépatique, biliaire ou vasculaire bien caractérisé. En fait, seul un petit nombre d’auto-anticorps rencontrés au cours des maladies auto-immunes hépatiques ou biliaires ont une réelle spécificité clinique. L’archétype en est représenté par les anticorps anti-mitochondries de type M2 au cours de la cirrhose biliaire primitive. Cahier de formation Bioforma • Maladies auto-immunes du foie - 2006 11 Dans bien des cas, une atteinte hépatique ou biliaire particulière est associée à des auto-anticorps sans spécificité pour cette atteinte (ex. : anticorps anti-nucléaires, anti- thyroïde, ou anti-érythrocytes). La valeur de ces auto-anticorps pour le diagnostic de maladie auto-immune n’en est pas moindre. De plus, dans ce dernier cadre, les auto- anticorps peuvent être, ou ne pas uploads/Sante/ bioforma-maladies-auto-immunes-du-foie.pdf