Remerciez-le!

Remerciez @Admin pour avoir partagé cet document gratuitement, de la manière la plus simple, en partageant sur les réseaux sociaux.

réalisé par Dr. Hayet BELKACEMI 1 Université A.Mira-Bejaia DGP/FT/Master 2 spéc

réalisé par Dr. Hayet BELKACEMI 1 Université A.Mira-Bejaia DGP/FT/Master 2 spécialité : GPH Cours de Biopharmacie et Pharmacocinétique Programme Partie I : Différentes phases de distribution du médicament dans l’organisme 1. Phase d’absorption (Phase d’absorption, Phase galénique, Voies d'administration des médicaments) 2. Phase vasculaire (Transport, Distribution, Actions et transformations) 3. Phase tissulaire (Diffusion, Lieux d'action, Stockage, Transformations). 4. Elimination des médicaments(les voies d'élimination, la demi-vie d’un médicament) Partie II : Aspects biopharmaceutiques des médicaments 1-Modalités de l’absorption 2-Test de dissolution In vitro in vivo correlation 3-Biodisponibilité et bioéquivalence 4-Système de classification biopharmaceutique des médicaments Partie III : Pharmacocinétique 1. Méthodes d'étude 2. Administration unique 3. Administrations répétées 4. Modèles complexes 5. Modèles non linéaires Partie I : Différentes phases de distribution du Médicament dans l’organisme I.1 Introduction : La pharmacocinétique a pour but d’étudier le devenir d’un médicament dans l’organisme. La détermination des paramètres pharmacocinétiques d’un médicament apporte les informations qui permettent de choisir les voies d’administration et d’adapter les posologies pour son utilisation future. Elle décrit l’évolution des concentrations plasmatiques du principe actif. Elle exprime par conséquent l’action de l’organisme sur le médicament. C’est aussi l’étude da la cinétique de l’absorption, de la distribution, du métabolisme, de l’excrétion des médicaments et de leurs réponses pharmacologiques, thérapeutiques et toxiques. On peut distinguer schématiquement 4 phases dans la pharmacocinétique d’un médicament : -son absorption - sa diffusion dans l’organisme - son métabolisme - son élimination de l’organisme C’est le système ADME ( Absorption – Distribution- Métabolisation- Élimination.) I.1.1 Définition de La biopharmacie : La conception, la réalisation et l’utilisation des médicaments ont été profondément modifiées ces dernières années par une nouvelle voie de recherche : La Biopharmacie Cette science relie deux types de recherches pharmaceutiques :  La pharmacologie comprenant la pharmacocinétique et la pharmacodynamique  La pharmacotechnique I.1.2 Définition du médicament : “ Toute substance ou composition, présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical, de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques ” (Article L.511 du Code de la Santé Publique). I.2 Phase d’absorption L’absorption est le processus par lequel le médicament inchangé passe de son site d’administration à la circulation générale (site de mesure). La voie d’administration du médicament influence cette première phase : réalisé par Dr. Hayet BELKACEMI 2 ADME Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination PLASMA TISSUS (compartiment sanguin) (compartiment tissulaire) Stockage Site d’action M-R Transformation Métabolites M-P (liaison protéines) M Absorption (VO) M IV M Elimination Rénale, biliaire, … ACTION Distribution Inactifs Actifs 3 la voie intra-veineuse est la voie de référence puisque par définition, à la différence des autres voies (orale par exemple) toute la dose administrée atteint la circulation générale. I.2.1 Différentes voies d’administration d’un médicament voie orale ou per os voie intra-veineuse : sur une veine périphérique ou centrale voie sub-linguale : vers les veines linguales et maxillaires internes puis la veine jugulaire externe et la veine cave supérieure voie rectale : vers les veines hémorroïdaires inférieures et moyennes puis en partie le tronc porte voie sous-cutanée : généralement sur l’abdomen voie cutanée ou trans-dermique voie intra-musculaire : quadrant supéro-externe du fessier ou deltoïde…dans un organe ou in situ : intra-oculaire, intra-thécale, intra-tumoral… voie nasale (sprays) ou oculaire (collyres) voie inhalée I.2.2 Absorption ou résorption d’un médicament Le médicament doit passer une barrière qui le sépare de la circulation générale (l’épithélium digestif lors d’une administration orale par exemple).  La résorption: c’est le processus de passage du PA dans la circulation générale depuis son site d’action (IV). L’absorption: c’est le passage du PA à travers les barrières biologiques (VO). On parle souvent de « résorption digestive » Parmi les différents mécanismes, 2 sont importants : 1- Transport passif: pas de consommation d’énergie  Diffusion passive : non spécifique/ pas de compétition/ pas de saturation , petites molécules de PA hydrophobes Loi de Fick (du plus concentré au moins concentré) ⇒ réalisé par Dr. Hayet BELKACEMI 4 réalisé par Dr. Hayet BELKACEMI 5 Dans ce cas la vitesse de diffusion V du médicament (PA) à travers une membrane peut s’exprimer par la loi de diffusion de Fick : dQ D . S. K ( Cext - Cint ) V = ------ = -------------------------------- dt E D : coefficient de diffusion du médicament (PA) à l’intérieur de la membrane S : surface exposée de la membrane E : épaisseur de la membrane K : coefficient de partage entre la membrane et la phase aqueuse Schéma d’une membrane biologique Cext et Cint : concentration du PA respectivement à l’extérieur et à l’intérieur de la membrane. Q : quantité en masse ou en % de masse de PA en fonction du temps.  Diffusion facilitée : canaux ioniques, facilite le passage de l’eau , du glucose, des PA hydrophiles ou hydrosolubles 2- Transport actif : nécessite de l’énergie (ATP dépend) On appelle transport actif le passage d’une substance à travers une membrane contre un gradient de concentration (du moins au plus concentré). Ce système de transport est capable de former un complexe avec la molécule à transporter, la formation de ce complexe se fait sur l’une des faces de la membrane et sa dissociation sur l’autre, libérant ainsi la molécule transportée. C’est le transfert de la matière (PA) dans le sens contraire d’un gradient de concentration. Il nécessite à la fois un transporteur et de l’énergie. De plus, il peut être inhibé par des inhibiteurs du métabolisme cellulaire (ex. cyanure ). Les processus de transfert sont associés à la pompe de sodium et aux groupements phosphates terminaux de l’enzyme ATP intracellulaire (conversion de l’ATP en ADP en libérant un anion phosphate) -Exemples : La pénicilline est un acide faible qui peut être transporté vers la lumière du tubule rénal par le transport actif des acides organiques situé dans les cellules du tube proximal rénal, la pénicilline se retrouve alors dans l’urine primitive. Ce transport est inhibé par le probénécide (qui est un uricosurique utilisé pour stimuler l’élimination de l’acide urique dans le rein). Ceci a pour conséquence d’augmenter la durée de vie de la pénicilline dans le plasma en diminuant sa vitesse d’élimination rénale.  La P-glycoprotéine (P-gp) qui est un transporteur ATP-dépendant existe dans le plasma, et que l’on trouve dans les tissus comme le foie, le rein et l’intestin ou la barrière hémo-encéphalique où elle contribue aussi bien à limiter la résorption que la diffusion de certains médicaments ou à augmenter leur élimination. L’absorption est influencée par : I.2.2.1 Les caractéristiques du médicament : Physico-chimiques : pKa (la forme non ionisée d’un médicament est absorbée plus facilement) Hydro/lipo solubilité (membranes biologiques sont amphiphiles) Taille et morphologie de la molécule La forme galénique (sirop, comprimé, gélule…) qui détermine la vitesse de dissolution du médicament… Les caractéristiques liées à l’individu :  Le pH digestif  La vitesse de vidange gastrique et la mobilité intestinale  Le débit sanguin  L’alimentation : repas riche en graisses…  La prise associée de médicament (pansements digestifs, modificateurs de vidange gastrique)  L’âge I.2.2.2 Les effets de premier passage d’un médicament administré par voie orale : –Premier passage intestinal •Entérocytes *Cytochromes P 450 (enzymes catalysant les oxydases et les hydroxylases) MDR p GP 170 ou * P-glycoprotéine (transporteur transmembranaire favorise le passage des PAs lipophiles et défavorisent celui des PAs hydrophiles, inhibent l’action de certains médicaments anti cancéreux, anti-inflammatoires et cardiovasculaires). –Premier passage hépatique • Peut conduire à une perte importante du médicament et entraîner ainsi une diminution de l’effet thérapeutique (faibles liaison protéique des PAs hydrophiles d’où élimination rapide et T1/2 courte, inversement élimination lente des PAs hydrophobes et augmentation de T1/2) , par métabolisation par les hepatocites (cellules qui secrètent des enzymes dans le foie, ex: la métformine ). réalisé par Dr. Hayet BELKACEMI 6 • Surtout marqué pour les médicaments liposolubles (forte liaison protéiques). • Il est saturable et soumis à des variations interindividuelles importantes (polymorphisme génétique). • Diminue la biodisponibilité ( la Cplasm faible pour les PAs lipophiles) • Les posologies utilisées en thérapeutique en tiennent compte. I.3 Phase de distribution Une fois la circulation sanguine atteinte, les médicaments vont se distribuer dans l’organisme. Les caractéristiques physico-chimiques du médicament conditionnent son affinité pour les différents tissus mais d’autres facteurs vont influencer la distribution. I.3.1 Phase vasculaire : Fixation aux protéines plasmatiques transporteurs de médicaments Dans la circulation générale, le médicament peut se lier aux protéines plasmatiques, présentes en grande quantité, pour former des complexes. Il s’agit le plus souvent d’une liaison réversible et en équilibre. Certaines protéines plasmatiques possèdent la propriété de fixer des substances endogènes mais également les produits exogènes comme les médicaments. Il en résulte la formation d’un complexe [protéine –médicament] menant à la distinction du médicament sous une forme libre et sous forme liée. La liaison médicament-protéine est réversible. Elle répond à la loi d’action de masse. k1 Médicament libre + Protéine plasmatique  Complexe k2 [Médicament-Protéine] (M) (P) ( PM) k1 : constante de vitesse d’association k2 : constante de uploads/Sante/ cours-biopharmacie-et-pharmacocinetique 1 .pdf