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LES SULFAMIDES ANTIBACTERIENS Service Pharmacie & Toxicologie 1 Dr. Rim HADIJI

LES SULFAMIDES ANTIBACTERIENS Service Pharmacie & Toxicologie 1 Dr. Rim HADIJI Pr. Samir BEN YOUSSEF 2019-2020 2 INTRODUCTION Ensemble de composés organiques artificiels  Dérivés du sulfanilamide (= Para-amino-benzène sulfonamide) Sur le plan chimique Fonction sulfonamide (- SO2NH2), Sur le plan pharmacologique Activité bactériostatique à Spectre large Bactéries à Gram positif qu'à Gram négatif, Propriétés anticoccidiennes Risque néphrotoxique (Composés les plus anciens) sulfanilamide 3 IMPORTANCE Groupe d'antibactériens artificiels le plus ancien et l'un des plus importants par le nombre de ses représentants Utilisation large en médecine Humaine et vétérinaire Premiers médicaments antibactériens véritablement efficaces Apparus en thérapeutique en 1935 avant les pénicillines 4 HISTORIQUE 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000…. Sulfamides 1932 Penicillines 1940 Tetracyclines 1949 Chloramphenicol 1949 Aminosides 1950 Macrolides 1952 Polypeptides 1958 Quinolones 1962 Oxazolidinones 2000 TMP 1970 Glycylcyclines 2005 Paul EHRLICH 5 HISTORIQUE Leur découverte est issue de travaux sur les matières colorantes 1904 : Paul EHRLICH (prix Nobel en 1908) démontre que le pouvoir anti-infectieux est lié aux propriétés tinctoriales 1932 : DOMAGK découvre les propriétés anti-infectieuses de la sulfachrysoïdine (Prontosil), une matière colorante azoïque 1935 : TREFOUEL, NITTI et BOVET (Institut Pasteur) découvrent que la sulfachrysoïdine subit une activation métabolique, une réduction enzymatique en sulfanilamide sous l'action de la flore digestive réductrice Premières utilisations thérapeutiques des sulfonamides antibactériens 6 HISTORIQUE 1937: Fuller démontra que la sulfamido-chrysoïdine est métabolisée en para-aminobenzène sulfanilamide ( nommé alors sulfanilamide), par réduction enzymatique de la liaison azoïque dans le tube digestif Dans les années qui suivirent, : 5400 dérivés de la sulfanilamide furent synthétisés par les compagnies pharmaceutiques britanniques, américaines, allemandes et françaises 7 HISTORIQUE Premières utilisations vétérinaires à base de sulfanilamide furent mises en place 1938 : Traitement des mammites bovines et des arthrites des poulains. La sulfaguanidine fut la première sulfonamide à montrer une réelle efficacité dans le traitement des coccidioses aviaires 1950 : Découverte de nombreux autres dérivés, d’action prolongée : sulfadiméthoxine, sulfaméthoxypyridazine, sulfaméthoxazole. La synergie entre les sulfamides et les diaminopyrimidines fut démontrée par Greenberg et Richeson 8 LES SULFAMIDES ANTIBACTERIENS Définition – Importance - Historique I- PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure générale - Classification 2. Origine & Préparation 3. Propriétés physiques et chimiques II- PROPRIETES BIOLOGIQUES 1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usage thérapeutiques 4. Effets indésirables & Toxiques Conclusion 9 LES SULFAMIDES ANTIBACTERIENS Définition – Importance - Historique I- PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure générale - Classification 2. Origine & Préparation 3. Propriétés physiques et chimiques II- PROPRIETES BIOLOGIQUES 1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usage thérapeutiques 4. Effets indésirables & Toxiques Conclusion 10 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION Les sulfamides sont tous des dérivés de substitution d'une structure de base commune  le sulfanilamide Les sulfamides se caractérisent par : Noyau benzénique, Fonction amine primaire aromatique Fonction sulfonamide (SO2NH2) 11 Fonction sulfonamide S NH₂ O O Amine primaire aromatique H₂N 1 4 3 2 6 5 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION Para-amino-benzène sulfonamide = sulfanilamide 12 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION Substitutions sur fonction sulfonamide et amine primaire aromatique R1 R4 R1 et R4 : substituants variables Aliphatiques Hétérocycliques HN S NH O O 1 3 2 6 4 5 13 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION Les sulfamides comptent une grande diversité de représentants utilisés en thérapeutique  3 types de dérivés A. Sulfamides aminosubstitués, B. Sulfamides sulfamidosubstitués, C. Sulfamides mixtes (= amino- et sulfamidosubstitués) 14 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION A. Sulfamides amino-substitués B. Sulfamides sulfonamido-substitués R1 R4 HN S NH O O 1 3 2 6 4 5 15 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION R1 R4 HN S NH O O 1 3 2 6 4 5 C. Sulfamides Mixtes 16 A. Sulfamides amino-substitués 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION Les premiers découverts, Totalement abandonnés ! Leur principal représentant était un dérivé azoïque, La sulfachrysoïdine (Prontosil N.D.) dont l'intérêt est uniquement historique ! 17 Sulfachrysoïdine : Prontosil® first synthesized by Bayer chemists Josef Klarer and Fritz Mietzsch ! A. Sulfamides amino-substitués R1 R4 HN 1 3 2 6 4 5 S NH O O 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION 18 18 Abandonné Nécessité de fonction amine ( – NH2) libre pour l’activité antibactérienne Réduction dans le TD A. Sulfamides amino-substitués 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION 19  Groupe le plus important  R1 est soit de nature : i. aliphatique ii. hétérocycle à 5 chainons iii. hétérocycle à 6 chainons +++ B. Sulfamides sulfonamido-substitués ( R4 = H ) 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION 20 R1 H2N S NH O O 1 3 2 6 4 5 B. Sulfamides sulfonamido-substitués ( R4 = H ) 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION 21 21 S OO NH2 NH2 Sulfanilamide pka = 12 Sulfacétamide pka = 5 O S OO NH2 NH i. R1 aliphatique B. Sulfamides sulfonamido-substitués ( R4 = H ) 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION  Sulfanilamide, Sulfacétamide  Sulfaguanidine ( SULFAGUANIDINE®, GANIDAN®) 22 22  Sulfanilamide, Sulfacétamide  Sulfaguanidine ( SULFAGUANIDINE®, GANIDAN®) Sulfaguanidine Gpt Guanidine Basique pKa = 12 i. R1 aliphatique B. Sulfamides sulfonamido-substitués ( R4 = H ) 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION R1 23  Sulfaméthoxazole in COMBITRIM® BACTRIM®  Sulfaméthizole RUFOL® Noyau isoxazole S OO NH2 NH O N Sulfaméthoxazole pka = 6 ii. R1 hétérocycle à 5 chainons B. Sulfamides sulfonamido-substitués ( R4 = H ) 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION 24  Sulfaméthoxazole in COMBITRIM® BACTRIM®  Sulfaméthizole RUFOL® ii. R1 hétérocycle à 5 chainons B. Sulfamides sulfonamido-substitués ( R4 = H ) Sulfaméthizole pka = 6 Noyau thiadiazole S N N S OO NH2 NH 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION 25  Sulfadimidine (= sulfadimérazine) in COCCIVIT®  Sulfadoxine (méthoxylé) in BORGAL®  Sulfaméthoxine in SULFACYCLINE ®  Sulfadiméthoxine in SULFAMAX® in SULTRAMYL® in COCCIVIT ®  Sulfaquinoxaline  Sulfadiazine iii. R1 hétérocycle à 6 chainons B. Sulfamides sulfonamido-substitués ( R4 = H ) 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION 26 Noyau pyrimidine Sulfadiazine pka = 7 S OO NH2 NH N N S OO NH2 NH Sulfadimérazine pka = 7 N N Sulfadiazine : TMP SULFA® iii. R1 hétérocycle à 6 chainons B. Sulfamides sulfonamido-substitués ( R4 = H ) 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION 27 Groupements méthoxy 27 S O NH2 NH O N N O O Sulfadiméthoxine pka = 7 Noyau pyrimidine iii. R1 hétérocycle à 6 chainons B. Sulfamides sulfonamido-substitués ( R4 = H ) 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION 28 28 iii. R1 hétérocycle à 6 chainons B. Sulfamides sulfonamido-substitués ( R4 = H ) 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION Sulfaquinoxaline 29 R1 R4 HN S NH O O 1 3 2 6 4 5 C. Sulfamides mixtes 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION Succinyl-sulfathiazole, Phtalyl-sulfathiazole La sulfasalazine 30 Succinyl-sulfathiazole Acide succinique Noyau thiazole Acide C. Sulfamides mixtes 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION 31 C. Sulfamides mixtes 1. STRUCTURE - CLASSIFICATION Les dérivés amino et sulfamidosubstitués Sulfamides utilisés pour leur propriété antiseptique intestinale Ces dérivés ne sont pas utilisés en association avec des diaminopyrimidines ! 32 2. ORIGINE - PRÉPARATION Les sulfonamides sont entièrement préparés par synthèse à partir de l'aniline ; 3 étapes : Acylation du groupe amine de la molécule d'aniline, Fixation du groupement sulfonamide N- substitué, Libération du groupement amine Aniline 33 3. PROPRIETES PHYSIQUES & CHIMIQUES Poudres cristallines, blanches - Saveur nettement amère Solubilité : La plupart sont peu solubles dans l'eau,  Solubles dans les solvants organiques (Liposolubles) Dérivés méthoxylés ++ Exceptions Sulfaguanidine (Basique +++ ; pka : 12) Dérivés mixtes (Acides +++) Hydrosolubles PROPRIETES PHYSIQUES 34 35 3. PROPRIETES PHYSIQUES & CHIMIQUES La présence d'un noyau aromatique Absorption UV : Maximum aux alentours de 250 nm, Dosage par HPLC – UV dans les préparations pharmaceutiques et les milieux biologiques PROPRIETES PHYSIQUES S OO NH2 NH N N Sulfadimérazine 36 3. PROPRIETES PHYSIQUES & CHIMIQUES Caractère acide Réaction des amines primaires aromatiques Précipitation avec le calcium PROPRIETES CHIMIQUES 37 3. PROPRIETES PHYSIQUES & CHIMIQUES Les sulfonamides possèdent différentes fonctions,  Fonction sulfonamide (caractère acide ++)  Fonction amine primaire aromatique (caractère basique) PROPRIETES CHIMIQUES Caractère acide 38 3. PROPRIETES PHYSIQUES & CHIMIQUES PROPRIETES CHIMIQUES Caractère acide Il en résulte un caractère amphotère à prédominance acide Le pKa de la fonction sulfonamide est habituellement compris entre 5 et 7 Conséquences Galéniques, pharmacocinétiques 39 3. PROPRIETES PHYSIQUES & CHIMIQUES PROPRIETES CHIMIQUES Caractère acide  Tautomérie Sulfonamide Sulfonimide S O O N R R1 H S O OH N R R1 Mobilité H+ Conséquences pharmaceutiques Conséquences pharmacocinétiques 40 3. PROPRIETES PHYSIQUES & CHIMIQUES PROPRIETES CHIMIQUES Caractère acide Conséquences pharmaceutiques  La fonction sulfonamide  Préparation de sels Sels de sodium : des éthanesulfonates de sodium et des biséthanesulfonates de sodium Ces sels sont facilement ionisables et dissociables, donc hydrosolubles Préparation des solutions aqueuses injectables (pH ) Précipitation par temps froid !! 41 3. PROPRIETES PHYSIQUES & CHIMIQUES PROPRIETES CHIMIQUES Caractère acide Conséquences pharmacocinétiques Comportement d’acide faible Distribution extracellulaire 42 3. PROPRIETES PHYSIQUES & CHIMIQUES PROPRIETES CHIMIQUES Réaction des amines primaires aromatiques 42 NH2 S O O N R H N + S O O N R H N Cl- + NaNO2 + 2HCl Sulfamide Chlorure de diazonium DIAZOTATION DIAZO-COPULATION 43 3. PROPRIETES PHYSIQUES & CHIMIQUES PROPRIETES CHIMIQUES Réaction des amines primaires aromatiques DIAZO-COPULATION 43 N + S O O N R uploads/Sante/ les-sulfamides-antibacteriens.pdf