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Mod´ elisation math´ ematique de la dynamique de diﬀusion de bact´ eries r´ esi

Mod´ elisation math´ ematique de la dynamique de diﬀusion de bact´ eries r´ esistantes aux antibiotiques : application au pneumocoque Lulla Opatowski To cite this version: Lulla Opatowski. Mod´ elisation math´ ematique de la dynamique de diﬀusion de bact´ eries r´ esistantes aux antibiotiques : application au pneumocoque. Biotechnology. Universit´ e Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2009. French. <NNT : 2009PA066090>. <tel-00814070> HAL Id: tel-00814070 https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00814070 Submitted on 16 Apr 2013 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entiﬁc research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destin´ ee au d´ epˆ ot et ` a la diﬀusion de documents scientiﬁques de niveau recherche, publi´ es ou non, ´ emanant des ´ etablissements d’enseignement et de recherche fran¸ cais ou ´ etrangers, des laboratoires publics ou priv´ es. 1 THESE DE DOCTORAT DE L’UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE École doctorale 393 Santé Publique et Sciences de l’Information Biomédicale Spécialité Biostatistiques / Biomathématiques Présentée par Mme Lulla OPATOWSKI MEZRAHI Pour obtenir le grade de DOCTEUR de l’UNIVERSITÉ PIERRE ET MARIE CURIE Sujet de la thèse Modélisation mathématique de la dynamique de diffusion de bactéries résistantes aux antibiotiques. Application au pneumocoque. Directeurs de thèse : Messieurs Didier GUILLEMOT et Pierre-Yves BOËLLE soutenue le : 5 mars 2009 devant le jury composé de : M. GUILLEMOT Didier Directeur de thèse M. BOËLLE Pierre-Yves Directeur de thèse M. ABDELKADER Mokkadem Rapporteur M. GAILLARD Jean-Louis Rapporteur M. PAKDAMAN Khashayar Examinateur M. ASTAGNEAU Pascal Examinateur Thèse réalisée dans l’unité de Pharmaco-Epidémiologie des Maladies Infectieuses (PhEMI) Institut Pasteur, INSERM U657 PhEMI, Institut Pasteur, 25, rue du docteur Roux, 75015 PARIS 2 3 Titre de la thèse : Modélisation mathématique de la dynamique de diffusion de bactéries résistantes aux antibiotiques. Application au pneumocoque. Résumé de la thèse : L’objectif de cette thèse est de développer des outils de modélisation mathématique afin d’étudier la dynamique de transmission des souches de pneumocoque dans la communauté. La dynamique d’émergence et de diffusion de bactéries résistantes dans la population est difficile à anticiper : les phénomènes se produisent à différentes échelles (bactérie, hôte et population) et les bactéries circulent dans des environnements humains complexes (nombreux antibiotiques et vaccins). Dans ce cadre, la formalisation mathématique et la simulation peuvent contribuer à mieux comprendre et anticiper les phénomènes en jeu. Trois questions principales sont posées dans ce travail. Elles portent sur : l’effet d’une modification de l’exposition antibiotique sur la distribution des résistances du pneumocoque ; les conséquences de l’usage de vaccins conjugués sur les distributions de souches ; et l’étude de la dynamique d’incidence des méningites à pneumocoque. Pour y répondre, 4 modèles mathématiques compartimentaux spécifiques sont construits. Les résultats des simulations renforcent l’idée que l’exposition antibiotique est un facteur environnemental majeur pour la sélection des pneumocoques résistants aux antibiotiques. En particulier, ils mettent en évidence l’importance du choix des molécules antibiotiques utilisées et des doses prescrites sur la distribution des résistances dans la population. Ils suggèrent de plus que les virus hivernaux, la consommation antibiotique et l’épidémicité différenciée en fonction de la résistance pourraient expliquer en partie la dynamique des méningites à pneumocoque dans la population. Mots clés : S. pneumoniae ; Pneumocoque ; Epidémiologie ; Modélisation mathématique ; Equations différentielles ; Simulation ; Résistance bactérienne ; Dynamique de la résistance ; Stratégies de lutte contre la résistance ; Santé publique ; Prédictions; Compréhension ; Méningites ; Grippe; VRS; ARI ; fitness Laboratoire d’accueil : Unité de PHarmaco-Epidémiologie des Maladies Infectieuse (PHeMI), Institut Pasteur / INSERM U657 4 Title: Mathematical modelling of the dynamics of antibiotic resistant bacteria. Application to S. pneumoniae. Abstract: The thesis aims at building mathematical models to study the dynamics of pneumococcal strains transmission in the community. The phenomenon of emergence and diffusion of resistant bacteria in populations involve microbial, individual and population scales simultaneously. That makes them complex and difficult to anticipate. In that context, modelling, which allows formalisation and simulation of the different scales, can help in analysing, predicting and understanding better the spread of bacteria. Three main issues are raised. What would be the impact of antibiotic exposure changes on resistances distributions? What would be the effects induced by the pneumococcal conjugate vaccine on the distribution of strains? Do viral respiratory infections and antibiotic consumption play a role in pneumococcal meningitis infections? Four compartmental models are developed to answer these questions. The results of our simulations reinforce the idea that antibiotic exposure is a major factor in the selection of antibiotic resistant bacteria. More precisely, they show that the choices of prescribed drugs and doses at the individual level could have a strong impact on the distributions of resistances in the community. Moreover, our results suggest that respiratory viruses, antibiotic consumption and resistance associated-fitness could explain part of the dynamics of pneumococcal meningitis in the community. Keywords: Streptococcus pneumoniae ; Pneumococci ; Epidemiology ; mathematical modelling ; Differential equations ; Simulation ; Bacterial resistance ; Dynamics ; Measures to fight against resistance diffusion; Anticipation ; Understanding Public health ; Prédictions ; Méningitis ; Flu ; RSV ; ARI ; fitness 5 Remerciements Je tiens tout particulièrement à remercier : Didier Guillemot de m’avoir fait confiance et d’avoir accepté d’encadrer cette thèse de modélisation. Je le remercie également de m’avoir guidée dans la découverte de l’épidémiologie, de la biologie et plus généralement du monde de la recherche. Pierre-Yves Boëlle d’avoir accepté d’encadrer cette thèse, pour son aide précieuse, ses critiques et conseils toujours avisés. Laura Temime pour sa disponibilité, sa gentillesse, son soutien et son aide. Merci également pour les nombreux échanges scientifiques comme non scientifiques et les moments partagés. Jean-Louis Gaillard et Mokkadem Abdelkader, d’avoir accepté la charge de rapporteurs de cette thèse, ainsi que Khashayar Pakdaman et Pascal Astagneau d’avoir accepté de faire partie du jury. Laurence Watier pour son soutien sur les séries temporelles, sa gentillesse, sa disponibilité et ses relectures pointilleuses. Emmanuelle Varon et Laurent Gutman pour leur accueil chaleureux au CNRP ainsi qu’Eric Fleury, Roland Leclercq, Sylvie Van der Werf, Henri Drugeon et Catherine Janus pour tous les échanges scientifiques. Bernard Begaud de m’avoir accueillie au sein de l’unité INSERM U657, ainsi que tous les membres de l’U657, Lucien Abenhaim, Lamiae Grimaldi et toute l’équipe LASER. L’école doctorale 393 et l’Institut Pasteur pour la qualité de l’accueil et des enseignements dont j’ai bénéficié, Alain-Jacques Valleron, Evelyne Guilloux et mes tuteurs Karin Eiglmeier et Jean-Yves Mary. Ainsi que le CNRS, l’INRIA, l’INSERM, Sanofi-Aventis et GSK pour leur aide financière. William Dab et Pierre-Yves Boëlle pour m’avoir fait confiance et donné l’opportunité d’enseigner au CNAM et à l’université Paris VI. 6 Je souhaite également remercier : Jordi Mestres, Juanjo Lozano et Lauro Sumoy pour leur accueil dans les laboratoires de Chemogenomics et de Microarrays à Barcelone; ainsi que Bet, Rut, Ramon, Fransisco et Alfons. Merci de m’avoir fait découvrir la bioinformatique et pour tous les moments partagés. François Taddei et Ariel Linder pour leur accueil au Centre de Recherche Interdisciplinaire et au Master AIV ; ainsi que toutes les personnes passionnantes rencontrées dans ce cadre et en particulier Timothée, David PZ, Sandrine, Agathe, Sara, Bernard et David B. Merci pour ce que j’y ai trouvé, pour les échanges scientifiques et non scientifiques et pour cette conception de la recherche (interdisciplinaire). Claire et Pauline pour leur amitié, les moments partagés ainsi que leurs relectures de ce manuscrit. Tous les membres du PhEMI, et en particulier Anne T pour ses relectures ; Jérôme pour son goût du débat ; Odile pour son humour ; Elifsu pour son enthousiasme scientifique ; Zélie pour les nocturnes fructueuses ; Anne D, le pilier ; Yohan, Julie, Laure, Jennyfer, Marie-Anne, Christine… Tous les stagiaires en modélisation du PhEMI et en particulier ceux qui ont contribué de près ou de loin à ce travail: Claire D, Jonas, Matthieu. Et enfin, merci à : Simon pour sa présence, sa patience, son esprit critique, sa finesse et son humour. Annette, Serge, Noémie et Marion pour ce qu’ils sont, pour leur soutien inconditionnel et pour leur présence si chaleureuse. Merci également pour leurs multiples relectures critiques. Pierre, Myriam, Nany, Cath, Joëlle, Coline, Fanny, Christian et Shin pour leur présence et pour ce qu’ils représentent pour moi : un exemple de vie. Liliane, Georges, Judith, Fred, David, Nathalie, Mickaël, Myriam, Fabrice et Samuel pour leur accueil chaleureux et leur soutien. Mes amis Charlotte, Aurélie, Damien, Bet, Sabrina, Edouard, Raph, Astrid, la Famala, les DTG et tous les autres pour leur soutien, leur patience, leur dinguerie et tous les moments partagés. 7 Publications et communications associées aux travaux Articles publiés ou soumis à publication Opatowski L., Temime L., Varon E., Leclercq R., Drugeon H., Boëlle P-Y. et Guillemot D. Antibiotic Innovation May Contribute to Slowing the Dissemination of Multiresistant Streptococcus pneumoniae: the Example of Ketolides. PLoS ONE (2008). Temime L., Boëlle P-Y., Opatowski L., Guillemot D. Impact of Capsular Switch uploads/Sante/ modelisation-mathematique-de-la-dynamique-de-diffusion-de-bacteries-resistantes-aux-antibiotiques.pdf