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UNIVERSITE DE LIMOGES FACULTE DE PHARMACIE Année 2014 THESE n°… THESE D’EXERCIC

UNIVERSITE DE LIMOGES FACULTE DE PHARMACIE Année 2014 THESE n°… THESE D’EXERCICE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE Présentée et soutenue publiquement le 24 septembre 2014 à Limoges par Sophie ZIAI Née le 10 août 1986 à Limoges (Haute-Vienne) EXAMINATEURS DE LA THESE Mme le Professeur Sylvie ROGEZ, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier.......................................................................................................-Président Mme Sylvie DELEBASSÉE, Maître de conférences……………..............................- Juge Mme le Docteur Caroline BESSE.............................................……………………...- Juge LA RESISTANCE BACTERIENNE AUX ANTIBIOTIQUES : APPARITION ET STRATEGIES DE LUTTE 1 UNIVERSITE DE LIMOGES FACULTE DE PHARMACIE Année 2014 THESE n°… THESE D’EXERCICE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE Présentée et soutenue publiquement le 24 septembre 2014 à Limoges par Sophie ZIAI Née le 10 août 1986 à Limoges (Haute-Vienne) EXAMINATEURS DE LA THESE Mme le Professeur Sylvie ROGEZ, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier.......................................................................................................-Président Mme Sylvie DELEBASSÉE, Maître de conférences……………..............................- Juge Mme le Docteur Caroline BESSE.............................................……………………...- Juge LA RESISTANCE BACTERIENNE AUX ANTIBIOTIQUES : APPARITION ET STRATEGIES DE LUTTE 2 DOYEN DE LA FACULTÉ : Monsieur le Professeur Jean-Luc DUROUX 1er VICE-DOYEN : Madame Catherine FAGNÈRE, Maître de Conférences 2ème VICE-DOYEN : Monsieur le Professeur Serge BATTU PROFESSEURS : BATTU Serge CHIMIE ANALYTIQUE BENEYTOUT Jean-Louis BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE BOTINEAU Michel BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE BROSSARD Claude PHARMACOTECHNIE BUXERAUD Jacques CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE CARDOT Philippe CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE DELAGE Christiane CHIMIE GÉNÉRALE ET MINÉRALE DESMOULIÈRE Alexis PHYSIOLOGIE DUROUX Jean-Luc BIOPHYSIQUE, BIOMATHÉMATIQUES ET INFORMATIQUE MAMBU Lengo PHARMACOGNOSIE ROUSSEAU Annick BIOSTATISTIQUE VIANA Marylène PHARMACOTECHNIE PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS – PRATICIENS HOSPITALIERS DES DISCIPLINES PHARMACEUTIQUES : SAINT-MARCOUX Franck TOXICOLOGIE MOESCH Christian HYGIÈNE HYDROLOGIE ENVIRONNEMENT ROGEZ Sylvie BACTÉRIOLOGIE ET VIROLOGIE MAÎTRE DE CONFÉRENCES DES UNIVERSITÉS – PRATICIEN HOSPITALIER DES DISCIPLINES PHARMACEUTIQUES : (en détachement) PICARD Nicolas PHARMACOLOGIE 3 MAÎTRES DE CONFÉRENCES : BASLY Jean-Philippe CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE BEAUBRUN-GIRY Karine PHARMACOTECHNIE BILLET Fabrice PHYSIOLOGIE CALLISTE Claude BIOPHYSIQUE, BIOMATHÉMATIQUES ETINFORMATIQUE CLEDAT Dominique CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE COMBY Francis CHIMIE ORGANIQUE ET THERAPEUTIQUE COURTIOUX Bertrand PHARMACOLOGIE, PARASITOLOGIE DELEBASSÉE Sylvie MICROBIOLOGIE-PARASITOLOGIE- IMMUNOLOGIE DEMIOT Claire-Elise PHARMACOLOGIE FAGNÈRE Catherine CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE FROISSARD Didier BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE JAMBUT Anne-Catherine CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE LABROUSSE Pascal BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE LÉGER David BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE LIAGRE Bertrand BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE MARION-THORE Sandrine CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE MARRE-FOURNIER Françoise BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE MERCIER Aurélien PARASITOLOGIE MILLOT Marion PHARMACOGNOSIE MOREAU Jeanne MICROBIOLOGIE-PARASITOLOGIE- IMMUNOLOGIE PASCAUD Patricia PHARMACIE GALÉNIQUE POUGET Christelle CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE SIMON Alain CHIMIE GÉNÉRALE ET MINÉRALE TROUILLAS Patrick BIOPHYSIQUE, BIOMATHÉMATIQUES ET INFORMATIQUE VIGNOLES Philippe BIOPHYSIQUE, BIOMATHÉMATIQUES ET INFORMATIQUE 4 PROFESSEUR de LYCEE PROFESSIONNEL : ROUMIEUX Gwenhaël ANGLAIS 5 REMERCIEMENTS A Madame le Professeur Sylvie ROGEZ, pour la qualité de son enseignement tout au long de mes études, et pour m’avoir fait l’honneur de présider ce jury. Merci pour vos précieux conseils lors de la réalisation de ce travail. A Mme Sylvie DELEBASSEE, pour avoir accepté de juger mon travail. Je vous remercie d’avoir pris le temps de participer au jury de ma thèse, mais également pour votre enseignement lors de mon cursus en pharmacie et en pharmacie industrielle. A Mme le Docteur Caroline BESSE, je vous remercie d’avoir accepté de participer au jury de ma thèse et vous prie d’agréer toute ma gratitude. Je dédie cette thèse : A mes parents : Rien de tout cela n’aurait été possible sans vous. Merci pour votre soutien sans faille et votre patience infinie. A ma sœur et mon frère, Marie et David. Pour tous ces moments passés, votre soutien, vos conseils, mais aussi pour m’avoir donné trois merveilleux neveux, Baptiste, Alexandre et Maxime. A mon beau-frère Fabien, et ma belle-sœur Mathilde que j’aurais très bien pu mettre dans la section frères et sœurs, car c’est comme tels que je les considère. A ma tante Sajia, mon oncle Azim, mes cousins Myriam,Sarah, Romain, avec qui j’ai passé tellement de bons moments. A tout le reste de ma famille. Au Grand baz’arts, l’association qui m’a permis de découvrir la danse et de m’épanouir, et pour tous ces bons souvenirs avec les Ghaziyas. Acya, Aude, Brigitte, Clémence, Delphine, Denis, Dimitri, Habiba, Lucie, Miléna, Muriel, Naouel, Pauline et tous ceux que j’oublie, j’ai passé des moments inoubliables avec vous. Merci. Et bienvenue à Marie-Gaëlle. Et enfin, le meilleur pour la fin, je dédie cette thèse à toi mon chéri, qui a réussi à me supporter ces dernières années, et j’espère bien d’autres années encore. 6 Droits d’auteur réservés. Toute reproduction sans accord exprès de l’auteur à des fins autres que strictement personnelles est prohibée. 7 SOMMAIRE INTRODUCTION ............................................................................................................................ 9 DE LA DECOUVERTE DES ANTIBIOTIQUES A CELLE DE L’ANTIBIO-RESISTANCE ........................ 10 1.1. INITIATION A LA BACTERIOLOGIE ............................................................................................... 11 1.2. L’HISTOIRE DE L’ANTIBIOTHERAPIE ............................................................................................. 25 1.3. LES DIFFERENTES MOLECULES UTILISEES ACTUELLEMENT .................................................................. 26 1.4. L’ANTIBIO-RESISTANCE ........................................................................................................... 36 LES MECANISMES GENERAUX DE LA RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES ................................. 47 2.1. CONDITIONS D’ACTIVITE DES ANTIBIOTIQUES ................................................................................ 48 2.2. SUPPORT GENETIQUE DE LA RESISTANCE ...................................................................................... 48 2.3. LE PHENOMENE DE TOLERANCE AUX ANTIBIOTIQUES ...................................................................... 56 2.4. MECANISMES BIOCHIMIQUES DE RESISTANCES AUX ANTIBIOTIQUES ................................................... 56 2.5. RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES PAR DEVELOPPEMENT DE BIOFILMS ................................................. 68 2.6. PERSISTANCE DES BACTERIES .................................................................................................... 68 2.7. LES MECANISMES DE RESISTANCES DECOUVERTS RECEMMENT........................................................... 69 2.8. LA REPONSE SOS BACTERIENNE : UNE VOIE EFFICACE D’ACQUISITION DE RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES .. 71 2.9. TABLEAUX DE SYNTHESES : ...................................................................................................... 74 LA LUTTE CONTRE L’ANTIBIO-RESISTANCE ............................................................................ 77 3.1. LES DIFFERENTES POLITIQUES EUROPEENNES, INTERNATIONALES, ET NATIONALES .................................. 78 3.2. REDUIRE LA CONSOMMATION D’ANTIBIOTIQUES ........................................................................... 87 3.3. RECHERCHE DE NOUVELLES PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES ........................................................... 104 3.4. LA PHAGOTHERAPIE .............................................................................................................. 119 3.5. DIMINUER LA PERSISTANCE DE L’ANTIBIOTIQUE DANS L’ENVIRONNEMENT .......................................... 125 CONCLUSION ............................................................................................................................. 128 BIBLIOGRAPHIE ......................................................................................................................... 130 8 ANNEXE .................................................................................................................................... 136 TABLE DES MATIERES ................................................................................................................ 139 TABLE DES ILLUSTRATIONS ........................................................................................................ 144 LISTE DES ABREVIATIONS ........................................................................................................... 146 9 INTRODUCTION Considérés comme une des révolutions médicales du XXème siècle, les antibiotiques ont apporté un immense bénéfice à l’humanité, en permettant de soigner de nombreuses infections bactériennes, et en faisant diminuer considérablement la mortalité qui y était associée. Malheureusement, l’utilisation de ces molécules a rapidement été suivie par l’apparition d’une résistance bactérienne aux traitements. Ponctuelles au départ, ces résistances représentent maintenant une menace mondiale croissante de la santé publique. De plus en plus de souches bactériennes deviennent multi-résistantes, et placent alors les soignants dans une situation d’impasse thérapeutique. Ce phénomène serait responsable de plusieurs dizaines de milliers de morts par an en Europe. Couplé au manque du développement de nouveaux antibiotiques, le risque que l’absence de solutions thérapeutiques face à une infection bactérienne puisse devenir une constante grandit de jour en jour. Il est donc devenu nécessaire de mettre en place des moyens afin de minimiser cette problématique. La première partie de cette thèse est consacrée, après une initiation à la bactériologie, à l’aspect historique de la découverte des antibiotiques, ainsi qu’aux origines de l’antibio- résistance. Cette section décrit également les différents antibiotiques dont les professionnels de santé disposent actuellement. La deuxième partie aborde les différents mécanismes de résistances mis en jeu par les bactéries. Enfin la dernière partie détaille la situation actuelle concernant les différentes pistes existantes pour lutter contre cette problématique. 10 De la découverte des antibiotiques à celle de l’antibio-résistance 11 Un antibiotique est défini comme une substance d’origine synthétique ou naturelle inhibant (si bactériostatique) ou tuant (si bactéricide) les bactéries pathogènes à faible concentration, et possédant une toxicité spécifique vis-à-vis de celles-ci [1]. 1.1. Initiation à la bactériologie Afin de comprendre le fonctionnement d’un antibiotique, il est important de rappeler la structure des différentes bactéries et le mécanisme d’une infection bactérienne. 1.1.1. Généralités Les bactéries sont des êtres unicellulaires qui possèdent les éléments essentiels à la vie cellulaire. La plupart des bactéries ont une taille de l’ordre de 1 à 10 µm. Il existe toutefois certaines espèces qui peuvent attendre 500 µm (ex : certains spirochètes), et d’autres qui au contraire ne dépasseront pas 0,1 µm (ex : Mycoplasma sp.). Les bactéries ne sont visibles qu’au microscope. Outre le fait que les bactéries soient plus grandes que les virus, elles se différencient également de ceux-ci par le fait qu’elles effectuent leurs propres synthèses nécessaires à leur développement au contraire de ces derniers [2] [3] [4]. Il existe essentiellement trois formes de bactéries [2], résumées dans le tableau I : Tableau I : principales formes de bactéries Formes Sphéroïdes ou coccoïdes Bacille (« bâtonnets ») Spiralées Exemples Staphyloccus sp. Streptococcus sp. Neisseria sp. E. Coli Clostridium sp. Treponema pallidum 12 Il existe cependant d’autres formes de bactéries, comme le montre la figure 1 : Figure 1 : différentes formes de bactéries [5] 13 Les bactéries sont constituées d’un certain nombre d’éléments toujours présents chez toutes les espèces bactériennes, et d’autres qui ne sont présents que dans quelques espèces. On qualifie les premiers « d’éléments obligatoires », et les seconds « d’éléments facultatifs » [2] [3] [4]. Figure 2 : schéma simplifié de la cellule bactérienne [6] 14 Il existe deux grands groupes de bactéries : les bactéries à Gram (-) et les bactéries à Gram (+). Leur distinction repose sur la différence de composition pariétale. La paroi des bactéries à Gram positif uploads/Sante/ la-resistance-bacterienne-aux-antibiotiques-apparition-et-strategies-de-lutte 1 .pdf