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- 1 - THESE présentée pour obtenir le titre de DOCTEUR DE L’INSTITUT NATIONAL P

- 1 - THESE présentée pour obtenir le titre de DOCTEUR DE L’INSTITUT NATIONAL POLYTECHNIQUE DE TOULOUSE Ecole doctorale : Sciences Ecologiques, Vétérinaires, Agronomiques et Bioingénieries Filière : Qualité et Sécurité des Aliments par Afifa AIT BELGNAOUI Influence d’un traitement probiotique (Lactobacillus farciminis) sur les altérations de la sensibilité viscérale liées au stress : rôle de la barrière épithéliale colique Soutenue le 11 décembre 2006, devant le jury : Pr. P. Ducrotte Rapporteur Pr. M.J. Butel Rapporteur Dr. V. Theodorou Directeur de Thèse Pr C. Roques Membre du jury Dr. L. Bueno Membre du jury Dr. H. Durand Membre invité du jury Unité de Neuro-Gastroentérologie et Nutrition, INRA Toulouse - 2 - - 8 - LES TRAVAUX PRESENTES DANS CE MEMOIRE ONT DONNE LIEU AUX ARTICLES ORIGINAUX ET COMMUNICATIONS SUIVANTES : PUBLICATIONS Ait-Belgnaoui A., Bradesi S., Fioramonti J., Theodorou V., Bueno L. Acute stress- induced hypersensitivity is linked to an increase of colonic paracellular permeability: role of myosin light chain kinase. Pain 2005; 113(1-2):141-47. Ait-Belgnaoui A., Lamine F., Han W, Eutamene H., Fioramonti J., Bueno L., Theodorou V. A probiotic strain (Lactobacillus farciminis) prevents stress-induced increase of colonic permeability and visceral sensitivity to distension in rats. Nutrition Aliment Fonctionnel Aliment Santé 2005; vol 3 HS: p59-63. Ait-Belgnaoui A., Han W., Lamine F., Eutamene H., Fioramonti J., Bueno L., Theodorou V. Lactobacillus farciminis treatment suppresses stress-induced visceral hypersensitivity: a possible action through an interaction with epithelial cells cytoskeleton contraction in rats. Gut 2006; 55(8): 1990-4. Han W., Mercenier A., Ait-Belgnaoui A., Pavan S., Lamine F., vanSwam I.I., Kleerebezem M., Savaldor-Cartier C., Hisbergues M., Bueno L., Theodorou V., Fioramonti J. Improvement of an experimental colitis in rats by lacid acid bacteria producing superoxide dismutase. Inflamm Bowel Dis 2006; 12:1044-1052. Ait-Belgnaoui A., H. Eutamene, E. Houdeau, Han W., Fioramonti J., Bueno L., Theodorou V. Antinociceptive effect of Lactobacillus farciminis on stress-induced visceral hyperalgesia in spinal and supra spinal c-Fos expression. En preparation. COMMUNICATIONS ORALES Ait-Belgnaoui A., Lamine F., Han W., Fioramonti J., Bueno L. et Theodorou V. Effet d’un traitement par Lactobacillus farciminis sur l’hypersensibilité et l’augmentation de la perméabilité colique induite par un stress aigu chez le rat. XVIIème réunion annuelle du Club Français de Motricité Digestive, Honfleur, 19-20 juin 2003. Ait-Belgnaoui A., Lamine F., Han W., Eutamene H., Fioramonti J., Bueno L. et Theodorou V. Effect of Lactobacillus farciminis treatment on colonic hypersensitivity and increase of paracellular permeability induced by stress in rats. International symposium on Gastrointestinal motility, Barcelone, 5-8 octobre 2003. Ait-Belgnaoui A., Eutamene H., Houdeau E., Bueno L., Fioramonti J. et Theodorou V. Un traitement par Lactobacillus farciminis diminue la surexpression spinale de la protéine Fos induite par un stress aigu précédent une distension colorectal chez le rat. Les journées francophones de pathologie digestive, Paris, 2-6 avril 2005. Han W., Ait-Belgnaoui A., Mercenier A., Larauche M., Theodorou V., Bueno L. et Fioramonti J. Lactic acid bacteria producing superoxide dismutase abolish stress-induced visceral hyperalgesia an dincrease in paracellular permeability independently of SOD. International symposium on Gastrointestinal motility, Toulouse, 3-6 july 2005. - 9 - Ait-Belgnaoui A., Eutamene H., Houdeau E., Bueno L., Fioramonti J. et Theodorou V. Lactobacillus farciminis treatment decreases stress-induced overexpression of Fos protein in spinal cord after colorectal distension in rats. 13th United European Gastroenterology week, Danemark, 15-19 octobre 2005. COMMUNICATIONS AFFICHÉES Ait-Belgnaoui A., Bradesi S., Fioramonti J., Theodorou V. et Bueno L. Acute stress- induced hypersensitivity is linked to an increase of colonic paracellular permeability : role of myosin light chain kinase. International symposium on Gastrointestinal motility, Barcelone, 5-8 octobre 2003. Ait-Belgnaoui A., Lamine F., Han W., Eutamene H., Fioramonti J., Bueno L. et Theodorou V. Lactobacillus farciminis prevents stress-induced increase colonic permeability and sensitivity to distension in rats : role of nitric oxide. Annual Meeting of the American Gastroenterological Association, New Orleans, 15-20 mai 2004. Ait-Belgnaoui A., Bradesi S., Fioramonti J., Theodorou V., Bueno L. Acute stress- induced hypersensitivity is linked to an increase of colonic paracellular permeability: role of myosin light chain kinase. . Annual Meeting of the American Gastroenterological Association, New Orleans, 15-20 mai 2004. Ait-Belgnaoui A., Lamine F., Han W., Eutamene H., Bueno L., Fioramonti J. et Theodorou V. Lactobacillus farciminis prevents stress-induced increase of paracellular permeability and sensitivity to distension in rats : role of nitric oxide. Symposium Aliment Santé, 20-21 octobre 2004. Eutamene H., Lannebere L., Ait-Belgnaoui A., Bueno L., Fioramonti J. et Theodorou V. Oral vs intracolonic Lactobacillus farciminis treatment differently affects Nippostrongylus Brasiliensis-induced gut and lung inflammmation in rats. Annual Meeting of the American Gastroenterological Association, Chigago, 14-19 mai 2005. Holger Sann, Ait-Belgnaoui A., Bueno L. Anti-inflammatory influence of the NK1 antagonist Slv317 on trinitrbenznesulfonic Acid (TNBS)-induced ileitis and colitis in guinea- pigs and rabbits. Annual Meeting of the American Gastroenterological Association, Chigago, 14-19 mai 2005. Ait-Belgnaoui A., Wei H., Eutamène H., Fioramonti J., Bueno L., Theodorou V. Lactobacillus farciminis diminue l’hyperalgésie viscérale induite par un stress chez le rat en inhibant la contraction MLCK-dépendante du cytosquelette des colonocytes. Les journées francophones de pathologie digestive, Paris, 18-22 mars 2006. Ait-Belgnaoui A., Han W., Eutamene H., Fioramonti J., Bueno L. et Theodorou V. Lactobacillus farciminis treatment suppresses stress-induced visceral hypersentivity throught inhibition of colonic cells myosin light chain kinase (MLCK). Annual Meeting of the American Gastroenterological Association, Los Angeles, 20-25 mai 2006. - 10 - INDEX DES FIGURES Figure 1 : Composition de la microflore intestinale humaine (Holzapfel et al., 1998) Figure 2 : Lactobacillus farciminis CIP 103136 (coloration Gram) Figure 3 : Les différents ligands des recepteurs Toll-like (Medzitov, 2001.) Figure 4 : Reconnaissance des recepteurs Tool-like 9 (Bauer, 2006) Figure 5 : Les voies de signalisation induites par la fixation des ligands sur les recepteurs Toll- like (Akira, 2003) Figure 6 : Coupe transversale de la paroi du tube digestif Figure 7 : Représentation schématique générale de la structure de l’épithélium digestif Figure 8 : (A) Représentation schématique d’une cellule épithéliale et ces jonctions intercellulaires. (B) Détail de la partie apicale des cellules épithéliales, à la jonction entre deux cellules Figure 9 : Structure des jonctions serrées. Figure 10 : Organisation des complexes protéiques au sein des jonctions serrées (Aktories and Barbieri, 2005). Figure 11 : Image en microscopie électronique de l’ouverture des jonctions serrées par la contraction de l’anneau perijonctionnel d’actino-myosine. (Moriez et al., 2005). Figure 12 : Modèle de régulation des jonctions serrées par le cytosquelette (Turenr, 2000) Figure 13 : Régulation de la perméabilité paracellulaire par Rho. La régulation de la MLCP et de la MLCK par Rho permet une modulation de l’activité contractile de la myosine et de l’ouverture des jonctions serrées (Fukata et al., 2001). Figure 14 : Relation entre intensité et sensation (Gebhart, 1999) Figure 15 : Substances algogènes impliquées dans l’activation/sensibilisation des nocicepteurs. Figure 16 : (A) Entrée des fibres nerveuses dans le système nerveux central (d’après Fields, 1987). (B) Les différences couches de la substance grise médullaire (d’après Rexed, 1954). Figure 17 : Médiateurs et récepteurs identifiés au niveau des neurones de la corne dorsale de la moelle épinière et impliqués dans la transmission des messages nociceptifs (Bueno et al., 2000). Figure 18 : Voies de la douleur : faisceau spinothalamique latérale et spinoréticulaire Figure 19 : Les différentes voies de la douleur et ses composantes. Figure 20 : Projections cérébrales des voies nociceptives Figure 21 : Schématisation des voies nociceptives et antinociceptives - 11 - Figure 22 : Schéma représentant les voies majeures impliquées dans la médiation de l'anti- nociception descendante (Mayer et Gebhart, 1994). Figure 23 : Modulation de la sensibilité des afférences sensitives (Mac Mahon et al., 2004) Figure 24 : Vue d'ensemble de la régulation neuroendocrinienne et neuro-humorale impliquée dans la réponse au stress (Söderholm et Perdue, 2006). Figure 25 : Distribution cérébrale de la protéine c-Fos induite par différents stimuli. Figure 26 : Mécanismes par lequel le stress favorise le développement d’une hypersensibilité viscérale (Bradesi et al., 2002). Figure 27 : Mécanismes physiopathologique du SII (Kellow et al., 2006). Figure 28 : Protocole expérimentale relatif à l’effet antinociceptif d’un traitement par Lactobacillus farciminis sur l’étude de l’activité neuronale induite par un stress en réponse à une distension colorectale. Figure 29 : Mécanisme impliqué dans la genèse de l’hyperalgésie viscérale induite par un stress en réponse à une distension (Ait-Belgnaoui et al., 2005). Figure 30 : Mécanisme d’action potentielle de Lactobacillus farciminis sur la barrière épithéliale intestinale. - 12 - INDEX DES TABLEAUX Tableau 1 : Micro-organismes considérés comme probiotiques (d’après Hozalpfel et al., 1998). Tableau 2 : Quelques souches probiotiques commerciales utilisées en santé humaine. Tableau 3 : Les différents types de jonctions intercellulaires des cellules épithéliales. Tableau 4 : Etudes cliniques récentes testant les effets des préparations probiotiques sur les patients SII. Tableau 5 : Variations du nombre de cellules c-Fos positives activées lors d’un stress en réponse à une distension colorectale après un traitement par Lactobacillus faricminis. - 13 - ABREVIATIONS Caco2 human caucasian colon adenocarcinoma CCK cholecyctokinine CGRP calctonin gene related peptide CMH complexe majeur d’histocompatibilité DAG diacylglycerol DSS dextran sulfate sodium EDTA ethylenediamine tetraacetic acid EIEC Escherichia coli enteroinvasif ENK uploads/Sante/ait-belgnaoui.pdf