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CONTRÔLE QUALITÉ DES MATIÈRES PREMIÈRES ACTIVES DANS LE CADRE D'OBTENTION DES A

CONTRÔLE QUALITÉ DES MATIÈRES PREMIÈRES ACTIVES DANS LE CADRE D'OBTENTION DES AMM AU MAROC. CONTRÔLE QUALITÉ DES MATIÈRES PREMIÈRES ACTIVES DANS LE CADRE D'OBTENTION DES AMM AU MAROC Dr. Tarik BELABDA Pharmacien Inspecteur –DMP- PLAN :  Introduction  Aspects réglementaires  Études documentaires (DMF / CEP)  Contrôles physicochimiques et microbiologiques  Conclusion INTRODUCTION : Contrôle qualité des PA se fait selon les standards internationaux: Pharmacopées en vigueur (PH EUR 8 et USP 39) Normes ICH Directives de l’OMS Directives Européennes Directives américaines (FDA et CANADA) BPF (février 2016) LNCM : Accrédité selon la norme ISO 17025 par la Direction Européenne de la Qualité des Médicaments – réseau OMCL INTRODUCTION : LNCM : Inscrit sur la liste des laboratoires officiels de l’OMS et participe aux contrôles inter laboratoires organisés par l’OMS Laboratoire de référence de la ligue arabe Membre associé à la commission de Pharmacopée Européenne au conseil de l’Europe Membre du réseau des laboratoires nationaux européens du contrôle des médicaments (OMCL) à la DEQM: Le LNCM participe aux contrôles inter laboratoires européens PTS (Proficiency Testing Studies) : Le système d'essais d'aptitude Aux études de marché Participation et vérification des méthodes pharmacopées DMP: Membre observateur à l’USP (2010) ASPECTS RÉGLEMENTAIRES Loi n° 17-04 portant code du médicament et de la pharmacie : Article 3 : Sont qualifiées substances actives, les substances qui possèdent des propriétés médicamenteuses au sens de l'article premier ci-dessus. Le nom de chaque substance active s'entend de sa dénomination scientifique usuelle ou Dénomination Commune Internationale (DCI), toute notation en symboles chimiques ne pouvant intervenir que comme complément de dénomination,….. Article 15 : L'autorisation est retirée ou suspendue par l'administration, selon les modalités prévues par voie réglementaire, lorsqu'il est établi : 1. Que l'effet thérapeutique fait défaut ou que la spécialité ne permet pas d'obtenir les résultats thérapeutiques escomptés ; 2. Que la spécialité n'a pas la composition qualitative ou quantitative déclarée sans préjudice de l'application des sanctions prévues par les textes en vigueur relatifs à la répression des fraudes ; 3. Que les contrôles sur les matières premières ou les produits en cours de fabrication ou, le cas échéant, sur la spécialité finie ne sont pas effectués; 4. ……….. ASPECTS RÉGLEMENTAIRES Loi n° 17-04 portant code du médicament et de la pharmacie : Article 117 : Sans préjudice de la responsabilité solidaire de l'établissement, le pharmacien responsable est le principal responsable des opérations suivantes constituant des actes pharmaceutiques : - L'achat et le contrôle de matières premières ; - Le développement galénique ;…… Article 118 : Les pharmaciens responsables des établissements pharmaceutiques industriels doivent pouvoir justifier, à tout moment, que tous les produits qu'ils utilisent, préparent, importent, exportent et distribuent sont conformes aux caractéristiques auxquelles ils doivent répondre telles qu'elles ressortent du dossier de l'autorisation de mise sur le marché et que ces produits ont fait l'objet des contrôles nécessaires. Ils sont tenus de réévaluer et, si nécessaire, de modifier leurs méthodes de fabrication et de contrôle en fonction des progrès scientifiques et techniques, sous réserve de l'approbation de l'administration. ASPECTS RÉGLEMENTAIRES Décret n° 2-14-841 du 19 chaoual 1436 (5 août 2015) relatif à l’autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain: Article 2: Sous réserve des dispositions particulières aux médicaments visés aux articles 3 à 8 ci-après, le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché d’un des médicaments figurant aux points 5 à 18 de l’article 2 de la loi précité n°17-04, doit comporter les documents suivants:  Une demande écrite dûment signée par le pharmacien responsable de l’établissement pharmaceutique industriel demandeur, établie conformément à l’annexe du présent décret;  Le document technique commun pour l’enregistrement d’un médicament à usage humain dont le contenu est défini par arrêté du ministre de la santé. Circulaire N°15 DMP/00 du 23/02/2016: COMPOSITION DU DOSSIER DE DEMANDE D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE « FORMAT CTD » ASPECTS RÉGLEMENTAIRES Circulaire n° 36 DRC/10 du 31/07/95 relative aux modalités d’application des bonnes pratiques de fabrication des médicaments : ……..En concertation avec les instances professionnelles concernées, les BPF Européennes ont été adoptés. Un arrêté relatif aux BPF (février 2016) est en cours d’approbation…… Au Maroc : un seul établissement chimique (Sidi Slimane)qui fabrique un seul PA dédié à l’exportation: Diosmine (Veinotonique et vasculoprotecteur ) à partir de l’hespéridine (orangettes). Inspection BPF (IMANOR/DMP) pour obtention d’un certificat GMP délivré par l’IMANOR. ÉTUDES DOCUMENTAIRES (DMF FORMAT CTD) 2. MODULE 2 : RESUMES 2.1. Table globale des matières 2.2. Introduction 2.3. Résumé global de la qualité 2.3. S Substance Active (Nom(s), Fabricant(s) - 2.3. S.1 Information Générale (Nom, Fabricant) - 2.3. S.2 Synthèse - 2.3. S.3 Caractérisation - 2.3. S.4 Contrôle de la substance active - 2.3. S.5 Normes ou substances de référence - 2.3. S.6 Conditionnement et système de fermeture - 2.3. S.7 Stabilité NB : Il est à préciser que le certificat de conformité à la pharmacopée européenne (CEP) est accepté, s’il comporte notamment la déclaration d’accès au CEP avec engagement et les annexes s’il y’a lieu. 11 DMF (FORMAT CTD) MODULE 3 : QUALITÉ (INFORMATIONS CHIMIQUES, PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES), 3-2-S- Substance active Partie ouverte Partie fermée 3-2-S-1 Informations générales Nomenclature+ structure + propriétés générales * 3-2-S-2 Fabrication - Identification du fabricant + description résumée du procédé - Description détaillée du procédé - Contrôle des matières utilisées et des intermédiaires de synthèse - Identification et contrôle des étapes critiques * * * * 3-2-S-3 Caractérisation Évidence de la structure + autres caractéristiques Les impuretés * * * 3-2-S-4 Contrôle du PA Spécifications justifiées + méthodes d’analyse validées + analyse de lots * 3-2-S-5 Étalons ou matériels de référence * * 3-2-S-7 Stabilité * DMF (FORMAT CTD) 3.2. S Substance active (nom, Fabricants)  3.2. S.1 Information générale 3.2. S.1.1 Nomenclature: DCI, nom(s) chimique(s), code(s) de laboratoire… 3.2. S.1.2 Structure: formules brute et développée, poids moléculaire… 3.2. S.1.3 Propriétés Générales: apparence et propriétés physico- chimiques… 3.2. S.2 Fabrication 3.2. S.2.1 Fabricant (s): - Nom, adresse et responsabilité de chaque fabricant et intermédiaire - Nom et adresse des sites de fabrication et de contrôle  Engagement du fabricant à informer les autorités en cas de changement de procédé de synthèse ou autres DMF (FORMAT CTD) 3.2. S SUBSTANCE ACTIVE 3.2. S.2 Fabrication 3.2. S.2.2 Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours: - Schéma général (avec les solvants utilisés) - Retraitement et recyclage 3.2. S.2.3 Contrôle des matières • Matières = - Matières premières (raw materials ) = MP - Matières de départ (starting materials ) = MD - Intermédiaires isolés ( 3-2-S-2-4) - Réactifs, solvants, catalyseurs et autres.  Listées et positionnées sur le schémas de synthèse. 3.2. S.2.4 Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires Une étape est critique si le contrôle des conditions opératoires et autres paramètres, dans des limites bien définies, est obligatoire pour assurer la qualité du PA. DMF (FORMAT CTD) 3.2. S SUBSTANCE ACTIVE 3.2. S.2.4 Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires Par exemple:  Transformations chimiques majeures  Opérations de mélange, changement de phase, décantation  Purification finale et opérations de traitement physique (si médicament solide)…  Il faut : - Décrire et valider les méthodes IPC - Justifier les critères d’acceptation Les intermédiaires :  Information sur qualité et contrôle des intermédiaires isolés  Validation analytique pour les intermédiaires clés 3.2. S.2.5 Validation et/ou évaluation de procédé 3.2. S.2.6 Développement du procédé de fabrication DMF (FORMAT CTD) 3.2. S SUBSTANCE ACTIVE 3.2. S.3 Caractérisation 3.2.S.3.1 Élucidation de la structure et d'autres caractéristiques  Analyse spectrale : UV, IR, RMN et Masse avec mode opératoire et interprétation + caractérisation physique des PA poudre (polymorphisme, granulométrie,…) + autre données : pka, pH, solubilité,…  essais d’identification en routine 3.2. S.3.2 Impuretés « Tout composant autre que l’entité chimique définie comme étant la substance pharmaceutique (5.10.) »  Impuretés organiques  Impuretés inorganiques : catalyseurs  Solvants résiduels et autres impuretés volatiles  Impuretés génotoxiques DMF (FORMAT CTD) 3.2. S SUBSTANCE ACTIVE 3.2. S.3 Caractérisation 3.2. S.3.2 Impuretés LES REFERENTIELS:  ICH Q3A (R) : Impurities in new drug substances  Pharmacopée Européenne : o Monographie générale « Substances pour usage pharmaceutique » (04/2013: 2034 corrigé 8.0) o Chapite 5.10. Contrôle des impuretés dans les substances pour usage pharmaceutique IMPURETES ORGANIQUES: Origine des impuretés : o Impuretés liées au process et impuretés de dégradation o Profil d’impuretés fonction du mode d’obtention (plusieurs modes de synthèse possibles) et de la source DMF (FORMAT CTD) 3.2. S.3.2 IMPURETÉS IMPURETES ORGANIQUES: Produits de départ : souvent impuretés isomériques Intermédiaires de synthèse : souvent étape n-1 (réaction incomplète, excès de réactifs) Réactions secondaires : Sur-réaction : hydrogénation catalytique : transformation du noyau phényl en cyclohexyl  Ex : énalapril Réaction avec les solvants Généralement solvants ne rentrent pas en réaction mais Dicholorométhane (CH2Cl2) peut conduire à des dérivés chlorométhylés Impuretés des solvants Benzène dans l’acétone, toluène, chlorobenzène,…etc Produits de dégradation Fonction des conditions opératoires (T, pH) ou de conservation (hydrolyse, oxydation, ouverture de cycle) DMF (FORMAT CTD) 3.2. S.3.2 IMPURETÉS IMPURETES ORGANIQUES: Produits