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Chptr phases 1 2 3 2014 Chapitre Les phases de métabolisation des xénobiotiques Chapitre Les phases de métabolisation des xénobiotiques CLe but du métabolisme faciliter l'excrétion des substances xénobiotiques hors de l'organisme Lipophilie ? hydrophilie

Chapitre Les phases de métabolisation des xénobiotiques Chapitre Les phases de métabolisation des xénobiotiques CLe but du métabolisme faciliter l'excrétion des substances xénobiotiques hors de l'organisme Lipophilie ? hydrophilie élimination urines Étant donné la très grande diversité de substrats à laquelle l'organisme est exposé d'une multitude d'enzymes présentant des spéci ?cités variées A l'échelle cellulaire ces enzymes sont principalement présentes dans la fraction lisse du réticulum endoplasmique enzymes microsomiales dans le foie dans le cytoplasme enzymes cytosoliques présentent une large distribution plus ou moins homogène à travers les principaux tissus C phases essentielles de détoxi ?cation eLdtl ? reoneadlLterz ? pnrneogneyarsaerzmpnopngnyurscaoeemitopesnurrscmosateitedesslrrsieumsautesdess fonctionnalisation fonctionnalisation conjugaison conjugaison transport système de P transporteuses storartniespdoertla scyesltlèumlee ?deélPim itnraantisopnodrteeul ? osergsa nisme urines sortie de la cellule ? élimination de l ? organisme urines C CLes réactions de phase I ou réactions de fonctionnalisation Transformation modi ?cation d ? un groupe fonctionnel existant permettent la formation d ? une nouvelle fonction chimique -OH -NH -COOH rendant la molécule plus polaire ooxxyyddaattiioonnss rréédduuccttiioonnss hhyyddrroollyysseess en y introduisant un groupement polaire gr? ce à l'oxygène atmosphérique ou en dégageant une fonction pour augmenter la polarité Groupes polaires introduits sert comme ancrage pour une deuxiéme étape métabolique une réaction de conjugaison Cles métabolites formés par action des enzymes de phase I ne sont pas toujours dénués de toxicité et sont parfois plus toxiques que la molécule mère bioactivations ? L'oxydation des substrats est quantitativement la plus importante réaction de phase I et elle est principalement catalysée par la famille des cytochromes P Les cytochromes P CYP ont été découverts il y a environ ans par chercheurs japonais dans des homogénats de foie de rat Les CYP ?xe le CO et ce complexe montre un maximum d'absorbance vers ? nm d ? o? le nom Les CYP sont des hémoprotéines Ccomposée de Mono-oxygénase à cytochrome P hème Fe Protéine cystéinate Site actif de CYP CL ? hème relié a l ? apoprotéine par un groupement cysteinate complexant le fer de groupe prosthétique une hémoprotéine hydrophobe un système de support qui fournit les électrons donnés par le NADPH Les phospholipides non essentielle à l'activité catalytique des isoenzymes du cyotchrome P l ? hème catalyseur de la réaction enzymatique CAu sein de la membrane du RE des études ont suggéré que les P s se regrouperaient par ou par huit autour d ? une réductase un partenaire fournisseur en électrons subissent alors Ces unités hexamèriques ou octamèriques elle-même sujette une di ?usion transversale à une di ?usion latérale au moyen du ip- op ? à l ? intérieur de cette membrane phospholipidique du RE Par conséquent les substrats relativement lipophiles se retrouvent alors facilement acheminés vers le centre réactionnel des P s a ?n d ? y être métabolisés CRéRaécatciotinondedephpahsaeseII I Ic ocnojnujguagiasiosno n impliquent plusieurs types de métabolites endogènes former des conjugués avec les toxiques eux-mêmes ou des métabolites Ces conjugués sont généralement plus hydrosolubles et plus facilement excrétables C avaCevoCceuoucpunulpaenlgaemegmoedluoédlcuséuucslbuueslbeetsrnaetdrtnao dtxgo éèxgnnéèoennboe ie ? eesutnseebautnrsèbautrgsrnèuatlgertnPal egMtPé gMnécénorcémaorlmaeplaepproaaprlboaallibearelieàre à substrat