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COR 301 Chimie Organique II La Chimie du Carbonyle et des Substitutions PROFESS

COR 301 Chimie Organique II La Chimie du Carbonyle et des Substitutions PROFESSEUR GUILLAUME BÉLANGER Tiré des notes de cours du Professeur Claude Spino Université de Sherbrooke 2008 COR301 Chimie Organique II – Table des matières - ii UNE INTRODUCTION À LA SYNTHÈSE DE PRODUITS NATURELS ....................................... 1 PREMIÈRE SECTION : LES RÉACTIONS DE SUBSTITUTION NUCLÉOPHILE.................... 3 1. Substitution nucléophile sur les carbones saturés. Aspect mécanistique (Clayden chapitre 17) . 5 1.1 Mécanismes (Clayden pp. 411-422).......................................................................................... 5 1.2 Stéréochimie de la substitution nucléophile (Clayden pp. 422-423) ................................... 11 1.2.1 Stéréochimie du mécanisme SN2..................................................................... 12 1.2.2 Stéréochimie du mécanisme SN1..................................................................... 13 1.2.3 Stéréochimie du mécanisme SN2’.................................................................... 15 1.3 Facteurs influençant la substitution nucléophile (Clayden chapitre 17)............................ 16 1.3.1 Nucléofuge (Clayden p. 429-436) ................................................................... 16 1.3.2 Nucléophile (Clayden pp. 436-443) ................................................................ 18 1.3.3 Effet des substituants donneurs ou capables de résonance (Clayden pp. 426- 729) ................................................................................................................................... 21 1.3.4 Effet de la conformation du site de la substitution .......................................... 26 1.3.5 Effet du solvant (Clayden pp.428-429) ........................................................... 28 1.3.6 Transfert de phase............................................................................................ 32 COMPRENDS-TU SANS DESSIN ?........................................................................................... 34 1.4 Réactions en compétition avec la substitution nucléophile (Clayden pp. 443-444) ........... 35 1.5 Problèmes dans le Clayden..................................................................................................... 40 2. Substitution nucléophile sur les carbones saturés: applications synthétiques (Hornback, chapitre 9.1-9.11)..................................................................................................................................... 41 2.1 Les électrophiles: préparation des halogénures d'alkyles.................................................... 41 2.2 Addition des composés oxygénés............................................................................................ 50 2.2.1 Addition de l'eau: préparation d'alcools .......................................................... 50 2.2.2 Addition des alcools: préparation d'éthers....................................................... 51 2.2.3 Addition des carboxylates: préparation d'esters .............................................. 55 2.3 Addition des composés soufrés............................................................................................... 57 2.4 Addition des composés azotés: préparation d'amines.......................................................... 59 2.5 Addition des composés phosphorés........................................................................................ 65 2.6 Effet anchimérique .................................................................................................................. 66 2.7 Addition de l'hydrure (H-)...................................................................................................... 68 2.8 Addition du cyanure (NC-)..................................................................................................... 69 2.9 Addition des composés organométalliques (R3C-) (Clayden chapitre 9, p. 211-218) ....... 70 2.9.1 Formation d'organométalliques (Clayden chapitre 9) ..................................... 71 COR301 Chimie Organique II – Table des matières - iii 2.10 Problèmes dans le Clayden (chapitre 17) ............................................................................ 76 DEUXIÈME SECTION : LES CARBONYLES.................................................................................. 77 3. Préparation des carbonyles................................................................................................................ 78 3.1 Oxydation des alcools (Clayden chap 24, 637-641)............................................................... 78 3.1.1 Les oxydants à base de chrome (VI)................................................................ 79 3.1.2 Les oxydants à base d’autres métaux............................................................... 83 3.1.3 Les oxydants à base de non-métaux. ............................................................... 86 3.1.4 Oxydation d’alcools allyliques (Clayden p.875).............................................. 91 3.2 Oxydation avec clivage d’un lien carbone-carbone (Clayden p. 936-939) ......................... 92 3.3 Oxydation allylique (pp. 564 et 645) ...................................................................................... 98 3.4 Hydrolyse d’alcynes................................................................................................................. 99 4. Additions nucléophiles sur les carbonyles: aldéhydes et cétones (Clayden, chapitre 6) ............ 101 4.1 Réactivité de la fonction carbonyle. ..................................................................................... 101 4.1.1 Additions électrophiles et nucléophiles......................................................... 101 4.1.2 Différence de réactivité entre cétones et aldéhydes....................................... 102 4.2 Addition nucléophile des composés oxygénés et soufrés (chapitre 14) ............................. 102 4.3 Addition d'hydrures (H-) (Clayden chapitre 6, pp. 139-141) ............................................ 114 4.3.1 Hydrures métalliques..................................................................................... 114 4.3.2 Hydrures provenant d'un lien C-H................................................................. 117 4.3.2.a La réduction de Meerwein-Pondorf-Verley .................................... 117 4.3.2.b La réaction de Cannizzarro ............................................................. 119 4.3.2.c Réduction biosynthétique................................................................ 120 4.4 Addition des nucléophiles carbonés : le cyanure (-CN) (Clayden, chapitre 6) ................ 121 4.5 Addition des nucléophiles carbonés : les organométalliques (R3C-) (Clayden chapitre 6, p. 142 et chapitre 9) ..................................................................................................................... 123 4.5.1 Réactions des organométalliques................................................................... 123 4.5.2 Stéréochimie d'addition des nucléophiles sur les carbonyles (Clayden chapitre 34, pp. 887-895).............................................................................................................. 128 4.5.3 Les ylures (Clayden chapitre 14, pp. 357-358).............................................. 140 4.6 Addition nucléophile des composés azotés (Clayden chapitre 14, pp. 350-354) .............. 146 4.6.1 Formation d'imines........................................................................................ 146 4.6.2 Formation d'énamines.................................................................................... 146 4.6.3 Amination réductive et déamination oxydative............................................. 147 4.7 Addition-1,4 ou addition de Michael (Clayden chapitre 10) ............................................ 148 4.8 Addition sur des analogues de la fonction cétone ou aldéhyde. ........................................ 152 4.8.1 Réduction d'imines et de nitriles (Clayden p 354-355) ................................. 152 COR301 Chimie Organique II – Table des matières - iv 4.8.2 Addition de réactifs de Grignard sur les imines et les nitriles (Clayden 301, 351) ................................................................................................................................. 155 4.9 Problèmes dans le Clayden :................................................................................................. 156 5. Additions nucléophiles sur les carbonyles: acides carboxyliques et leurs dérivés (Clayden, chapitre 12 et 14)................................................................................................................................... 157 5.1 Réactivité de la fonction acide et de ses dérivés.................................................................. 157 5.2 Addition de nucléophiles oxygénés et soufrés (Clayden chapitre 12) ............................... 158 5.2.1 Formation d'esters........................................................................................... 158 5.2.2 Formation de chlorures d'acyle ou d'anhydrides (Clayden p. 294)................. 161 5.2.3 Formation de thioacides et thioesters. ............................................................ 163 5.3 Addition de nucléophiles azotés (Clayden chapitre 12 et 14) ............................................ 164 5.3.1 Formation d'amides (Clayden p. 284-286) ..................................................... 164 5.3.2 Synthèse peptidique (Clayden p. 651, 1171, 1475-1478)............................... 167 5.4 Substitution nucléophile par l'eau (hydrolyse) (Clayden chapitre 12)............................. 168 5.5 Addition d'hydrures (H-) (Clayden chapitre 12, pp. 297-301) .......................................... 170 5.5.1 Réduction des différents groupements carbonyles ......................................... 170 5.5.2 Sélectivité des réductions: nature de l'hydrure (Clayden chapitre 24, pp. 617- 621) ................................................................................................................................. 175 5.6 Addition de réactifs organométalliques (R3C-) .................................................................. 179 5.6.1 Addition aux esters......................................................................................... 179 5.6.2 Chlorures d'acyles........................................................................................... 180 5.6.3 Acides carboxyliques...................................................................................... 180 5.6.4 Addition-1,4 (ou de Michael)......................................................................... 181 5.7 Addition nucléophile sur des analogues soufrés et phosphorés......................................... 181 5.7.1 Dérivés de l'acide sulfurique........................................................................... 181 5.7.2 Dérivés de l'acide phosphorique..................................................................... 183 5.9 Problèmes dans le Clayden................................................................................................... 184 6. Les énols, les énolates et leurs réactions (Clayden, chapitres 22, 26, 27, 28 et 29)...................... 185 6.1 Mécanisme, sélectivité et équilibre des énols et énolates (Clayden chapitre 22).............. 186 6.1.1 Énols et énolates............................................................................................. 186 6.1.2 Conditions thermodynamiques ou cinétiques................................................. 188 6.1.3 Stéréochimie et effets stéréoélectroniques...................................................... 190 6.2 Condensation aldolique, de Claisen et autres réactions (Clayden chapitres 27 et 28).... 193 6.2.1 La réaction d'aldol (Clayden pp. 689-699)..................................................... 193 6.2.2 Condensation de Claisen (Clayden chapitre 28)............................................ 199 6.2.3 Fragmentation des composés β-dicarbonyles................................................. 205 COR301 Chimie Organique II – Table des matières - v 6.2.4 Décarboxylation (Clayden pp. 678-679) ........................................................ 206 6.3 La réaction d'alkylation........................................................................................................ 208 6.3.1 Les composés β-dicarbonyles (Clayden pp. 676-679) .................................. 208 6.3.2 Les dianions des composés β-dicarbonyles (Clayden p.683)........................ 210 6.3.3 Alkylation vs acylation (Claisen) et (C)- vs (O)-alkylation .......................... 211 6.3.4 Énamines (Clayden pp. 671-674)................................................................... 212 6.4 Autres carbones nucléophiles stabilisés (Clayden pp. 664-667) ........................................ 214 6.5 Problèmes dans le Clayden................................................................................................... 218 COR301 Chimie Organique II – Chapitre 1 - 1 UNE INTRODUCTION À LA SYNTHÈSE DE PRODUITS NATURELS La vie est faite de molécules. Ces molécules sont, à leur tour, faites presque exclusivement avec du carbone, de l’hydrogène, de l’oxygène, de l’azote, du soufre et du phosphore. Quelques métaux, tels le fer, le sodium, le potassium, le magnésium et le zinc s’y retrouvent en petites quantités. Toutes ces molécules, qui forment la famille des produits organiques naturels, se rassemblent et s’assemblent entres elles pour former la cellule, qu’on peut définir comme la plus petite unité vivante. Les cellules fabriquent deux grandes classes de molécules : les métabolites primaires sont responsables des fonctions de bases comme la respiration et la division et ils forment la charpente de la cellule. Parmi eux, on retrouve les protéines (donc les acides aminés), les acides nucléiques (ADN, ARN, donc les sucres et les phosphates) et les acides gras qui forment la membrane cellulaire; les métabolites secondaires sont responsables des fonctions périphériques (qui peuvent être tout de même vitales) telles que la communication intercellulaire, la défense, la régulation des cycles catalytiques. On retrouve donc dans cette catégorie les hormones, les acides gras spécialisés, les vitamines, les neurotransmetteurs, etc. Si les métabolites secondaires se retrouvent généralement en moindre ‘quantité’ dans la cellule (par exemple, les hormones sont en très basse concentration), leur variété structurale dépasse largement celle des métabolites primaires. Il y a autant de structures différentes de métabolites secondaires qu’il y a d’espèces vivant sur terre. Autrement dit, bien qu’il n’y ait que 20 différents acides aminés pour faire toutes les protéines de la vie, il existe des milliers d’hormones et de vitamines différentes. C’est pour cela que les chimistes catégorisent les produits naturels par structure et par voie biosynthétique. Il est peut-être surprenant d’apprendre que des milliers, voire des millions, de produits différents peuvent être fabriqués par la nature via seulement quelques voies biosynthétiques. Il y a la voie des polyacétates (acide gras, prostaglandines, leukotriènes, flavonoïdes, etc.), la voie isoprénique (terpènes, stéroïdes, et plusieurs unités mixtes), la voie des acides aminés, la voie des alcaloïdes et la voie de acides shikimiques (produits aromatiques un peu spécialisés). Il en existe aussi quelques autres. La nature a près de 400 000 000 d’années d’expérience dans la fabrication des métabolites. Alors, pourquoi apprendre à fabriquer ces produits dans le laboratoire? La raison n’est pas simple mais le chimiste capable de synthétiser des produits organiques possède le pouvoir d’interagir avec la vie de façon tout à fait unique. Les grandes découvertes médicales, par exemple, sont souvent liées étroitement avec la fabrication de produits organiques. Pensons, bien sûr, à la pilule contraceptive qui a eu un impact social colossal. Mais, plus scientifiquement parlant, l’étude de phénomènes biologiques nécessite souvent des produits de synthèse et aussi, bien sûr, une compréhension à l’échelle moléculaire que seule la chimie organique peut apporter. L’utilité de la synthèse organique ne s’arrête pas à la médecine. Des COR301 Chimie Organique II – Chapitre 1 - 2 produits comme les additifs alimentaires, les parfums, les uploads/Finance/ cours-chimie-organique.pdf