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Synthèse asymétrique 2015, page 1 Synthèse Asymétrique Printemps 2015 Prof. Jér

Synthèse asymétrique 2015, page 1 Synthèse Asymétrique Printemps 2015 Prof. Jérôme Waser BCH 4306 021 693 93 88 jerome.waser@epfl.ch Assistant: Franck Le Vaillant BCH 4418 021 693 94 50 franck.levaillant@epfl.ch Synthèse asymétrique 2015, page 2 Table des matières 1. Introduction (p. 4-17) 1.1 Buts et structures du cours 1.1.1 Buts du cours 1.1.2 Structure 1.1.3 Bibliographie 1.2 Le défi de la discodermolide 1.3 Notions de base en chimie organique Bloc I : Concepts de stéréochimie (p. 18-36) 2. Chiralité et synthèse asymétrique (p. 19-28) 2.1 Définitions et nomenclature 2.2 Détermination et importance de la chiralité 2.2.1 Détermination de l’ee. 2.2.2 Détermination de la configurations absolue 2.2.3 Importance de la chiralité 2.3 Génération de composés énantiomériquement purs 2.3.1 Synthèse asymétrique 2.3.2 Résolution de mélanges racémiques 3. Analyse conformationnelle (p. 29-36) 3.1 Alcanes 3.2 Alcènes, tension allylique 3.3 Systèmes cycliques 3.3.1 Cyclopentane 3.3.2 Cyclohexane 3.4 Effets stéréoélectroniques: interactions HOMO-LUMO 3.4.1 Règles générales pour les interactions orbitalaires 3.4.2 Effets stéréoélectroniques sur la structure 3.4.3 Effets stéréoélectroniques sur les réactions Bloc II : Chimie stéréoselective des alcènes (p. 37-52) 4 Synthèse et fonctionalisation des alcènes (p. 38-52) 4.1 Synthèse stéréosélective des alcènes 4.1.1 Elimination 4.1.2 A partir des acétylènes 4.1.3 Métathèse des alcènes (voir cours en chimie inorganique) 4.1.4 A partir des carbonyles 4.2 Réduction des alcènes 4.2.1 Hydroboration 4.2.2 Autres hydrométallations 4.2.3 Hydrogénation 4.3 Oxydation des alcènes 4.3.1 Epoxydation 4.3.2 Dihydroxylation Bloc III : Chimie stéréoselective des carbonyles (p. 53-94) 5. Addition sur les carbonyles (p. 54-66) 5.1 Concepts et modèles: Felkin-Ahn et règles de Baldwin 5.1.1 Historique des modèles 5.1.2 Règles de Baldwin 5.2 Réactions ne suivant pas le modèle de Felkin-Ahn 5.2.1 Contrôle par chélation 5.2.2 Additions dirigées 5.3 Allylation des carbonyles 5.3.1 Allylation avec les allylboranes 5.3.2 Autres allylations Synthèse asymétrique 2015, page 3 6. Génération et réactivité des énolates (p. 67-74) 6.1 Génération stéréoselective des énolates 6.2 Auxiliaires chiraux et alkylation des énolates 6.2.1 Concept général 6.2.2 Auxiliaires d’Evans 6.2.3 Autres auxiliaires chiraux 6.2.4 Auxiliaires pour la synthèse d’acides aminés 7. Réactions aldoliques (p. 74-84) 7.1 Importance et biosynthèse des polycétides 7.2 Etat de transition de Zimmermann-Traxler et aldolisation de Mukaiyama 7.3 Réactions aldoliques avec des auxiliaires chiraux 7.3.1 Réactions avec l’auxiliaire d’Evans 7.3.2 Autres auxiliaires 7.4 Réactions aldoliques avec les énolates de cétones (Paterson) 7.5 Réactions aldoliques catalytiques et asymétriques 8. Chimie des imines et des énamines (p. 85-89) 8.1 Chimie des imines 8.2 Chimie des énamines: auxiliaire d’Enders et aldolisation organocatalytique 9. Addition conjuguée (Michael) (p. 90-91) 10. Synthèse de la discodermolide (p. 92-94) 11. Questions-réponses des étudiants (p.95-107) Synthèse asymétrique 2015, page 4 1. Introduction 1.1 Buts et structures du cours 1.1.1 Buts du cours Les buts scientifiques du cours sont les suivants: - Reconnaître l’importance de la chiralité en synthèse organique et pour la bioactivité des molécules. - Analyser et comprendre les éléments de stéréochimie des réactions apprises lors des deux premières années du Bachelor : Découvrir la 3ème dimension. - Connaître les méthodes de synthèses asymétriques non catalytiques dans la chimie classique des alcènes et des carbonyles. Seules les méthodes catalytiques les plus importantes seront présentées, car ces méthodes font l’objet d’un cours spécifique au master (Catalytic asymmetric reactions in organic synthesis). - Reconnaître et analyser les étapes clés et les motifs importants lors de synthèses asymétriques multi-étapes. Les buts techniques/pédagogiques du cours sont les suivants : - Etre capable de dessiner et visualiser des structures et des états de transitions en trois dimensions. - Reconnaître les principes importants en stéréochimie et les appliquer à des situations nouvelles. - Augmenter l’indépendance par rapport au cours lors de l’acquisition de connaissances. Cursus EPFL en chimie organique Bachelor 1ère année : AIMF I: Notions de bases et stéréochimie (Jerome Waser). Fonctions et réactions organiques I : Revue détaillée des réactions de bases en chimie organique (Sandrine Gerber). 2ème année Fonctions et réactions organiques II et III: Revue détaillée des réactions classiques en chimie organique et des modèles pour les comprendre (Jieping Zhu et Nicolai Cramer). 3ème année Synthèse asymétrique : Concepts de stéréochimie dans les réactions classiques (Jerome Waser). Chimie Médicinale : Chimie des substances bio-actives (Elena Dubikovskaya). Rétrosynthèse : Concepts de rétro-synthèse et synthèse (Sandrine Gerber) Master Bloc organic chemistry : Structure and reactivity : Concepts de réactivité et de stéréochimie dans les réactions plus complexes (Nicolai Cramer). Total Synthesis of Natural Products : synthèse de molécules bioactives complexes (Jieping Zhu). Physical and computational organic chemistry : chimie organique quantitative et utilisation de la chimie computationnelle en chimie organique (Clémence Corminboeuf). Option: Catalytic asymmetric reactions in organic synthesis: catalyse asymétrique, sujets actuels de recherche. (Jerome Waser). Synthèse asymétrique 2015, page 5 1.1.2 Structure du cours Le cours consiste en grande partie en un cours ex cathedra. La majorité du cours se fera au tableau noir, avec quelques passages en projection pour les chapitres avec beaucoup de textes ou des structures complexes. Il y aura une séance d’exercice de 1 heure chaque 3 heures de théories en moyenne. - Script du cours : Le script du cours ne couvre pas la totalité du cours, mais contient tous les modèles et concepts traités. Les exemples sont donnés sans explications/solutions, qui seront présentés au tableau noir durant le cours ou durant les exercices. L’expérience physique de redessiner les structures importantes accélère grandement l’acquisition des principes. Certaines parties du script seront discutées dans tous les détails, d’autres ne seront présentées que schématiquement, car elles ont fait ou feront partie d’autres cours. - Séances d’exercices : Le sujet du cours exige beaucoup d’entraînement. En effet, les concepts enseignés sont souvent rapidement compris, mais beaucoup d’étudiants éprouvent des problèmes à visualiser les concepts dans des exemples concrets. Participer aux séances d’exercices et essayer de les résoudre constitue la meilleure préparation pour les examens ! La résolution des exercices commencera en classe avec l’aide des assistants et se terminera par un travail individuel. Les solutions seront postées sur moodle une semaine après chaque séance. - Examen : Examen écrit de 2 heures. 5 questions seront donnée et il sera nécessaire d’en résoudre 4 complètement pour obtenir le 6 (ou alors 5 partiellement). 1.1.3 Bibliographie en chimie organique Pour améliorer l’enseignement, un grand nombre de références bibliographiques sera donné durant le cours. Cela ne signifie en aucun cas que la bibliographie donnée sera matière d’examen : celui-ci se basera uniquement sur le script et la matière donnée au cours. Les références bibliographiques sont données comme aide, spécialement dans le cas où la matière n’a pas pu être comprise suffisamment durant le cours. Les références sont généralement données pour la version anglaise (moins chère). 1.1.3.1 Connaissances de base, niveau plus bas que le cours : - Cours EPFL : AIMF, Fonction et réactions organiques I à III - Peter C. Vollhardt, Neil E Schore, Organic Chemistry: Structure and Function, Palgrave Macmillan. (éditions 5-6) →Un des meilleures livres pour une introduction en chimie organique. Base pour AIMF. - Jonathan Clayden, Nick Greeves, Stuart Warren, Peter Wothers, Organic Chemistry, 2001, Oxford University Press. 1.1.3.2 Livres avancés en chimie organique Général: - Francis A. Carey, Richard J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry Part A and B (two volumes), Fifth Edition, 2008, Springer. + Livre très complet (2500 pages), souvent utilisé à travers le monde, pas trop cher, bonne description de la réactivité, utilisé souvent pour compléter le cours (le livre couvre la matière des cours fonctions et réactions organiques I à III, synthèse asymétrique et structure and reactivity (master)) - un peu de redondance, partie stéréochimie un peu faible, très mauvaise qualité de dessin - Michael B. Smith and Jerry March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, sixth edition, 2007, John Wiley & Sons. Synthèse asymétrique 2015, page 6 + Enormément d’informations, bon à consulter en cas de problème spécifique - Trop dense, pas adapté pour étudier - Lazlo Kürti, Barbara Czako, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, 2005, Elsevier. + Excellente qualité graphique, un des meilleurs livres pour les réactions classiques. - Pas de structure spécifique (dictionnaire de réactions), idéal à consulter si on ne se rappelle plus une réaction spécifique. Stéréochimie : - Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, 1994, John Wiley & Sons. + Bible de la stéréochimie - Peu orienté synthèse, surtout structures et principes - Erick M. Carreira, Lisbet Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, 2009, Wiley VCH. + Spécialisé sur les problèmes de sélectivité en synthèse, haute qualité graphique, couvre des thèmes des cours synthèse asymétrique, structure and reactivity et catalytic asymmetric reactions in organic synthesis. - Livre avancé, les premières pages de certains chapitres sont cependant déjà OK pour le bachelor et pour les étudiants désirant aller plus loin que le cours. Stratégie de synthèse : - K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in Total Synthesis, 1995, Wiley VCH. + Collection historique des synthèses qui ont fait progresser la chimie organique. Description détaillée mais claire des réactions et des progrès. Presque un roman. - Structure basée sur les molécules, peut donc difficilement servir de support de cours. Mieux adapté une fois que les uploads/Finance/ syntheseasymmetric2015-pdf 1 .pdf