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JEAN-FRANCOIS MAUGER APOLIPOPROTÉINE C-III, TAILLE DES LDL ET PROTÉINE C-RÉACTI

JEAN-FRANCOIS MAUGER APOLIPOPROTÉINE C-III, TAILLE DES LDL ET PROTÉINE C-RÉACTIVE Études physiologiques en relation avec le syndrome métabolique Thèse présentée à la Faculté des études supérieures de l'Université Laval dans le cadre du programme de doctorat en nutrition pour l'obtention du grade de Philosophiae doctor (Ph.D.) DÉPARTEMENT DE NUTRITION FACULTÉ DES SCIENCES DE L'ALIMENTATION ET DE L'AGRICULTURE UNIVERSITÉ LA V AL QUÉBEC 2009 © Jean-François Mauger, 2009 Résumé Le syndrome métabolique est un regroupement de facteurs de nsque de maladie cardiovasculaire (MCV) étroitement liés à l'obésité. L 'hypertriglycéridémie, la présence en circulation de lipoprotéines de faible densité (LDL) de diamètre réduit et une condition pro- inflammatoire représentent trois de ces facteurs. L' apoliprotéine (apo) C-III, présente sous 3 isoformes en circulation, inhibe la lipase lipoprotéique. et serait impliquée dans le développement de l 'hypertriglycéridémie. Les LDL petites et denses seraient métabolisées moins rapidement et seraient ' ainsi plus susceptibles de participer au processus athérosclérotique. Les concentrations plasmatiques élevées de protéine C-réactive (CRP) sont utilisées en clinique dans l'évaluation de la condition inflammatoire et dans l'estimation du profil de risque de MCV. La compréhension du métabolisme intravasculair- e de l'apoC-III, des différentes classes de LDL et de la CRP en rapport avec le syndrome métabolique est incomplète. Utilisant des techniques de traçage in vivo, les mécanismes physiologiques (taux de production et de catabolisme) responsables des variations de concentrations plasmatiques des différents isoformes de l'apoC-III, de la CRP et des LDL petites et denses furent étudiés. Les études sur le métabolisme intravasculaire de l' apoC-III ont démontré que le taux de production de l'ensemble des isoformes de l' apoC-III était positivement associé aux concentrations plasmatiques de triglycérides et que le taux de production de l'isoforme doublement sialylée était fortement associé à la proportion de petites LDL en circulation. L'étude de la cinétique intravasculaire de différentes sous- classes de LDL a révélé que les LDL de moindres densités, malgré ' leur métabolisme intravasculaire rapide, sont les principaux précurseurs des LDL de plus hautes densités. Finalement, l'étude de la CRP révéla que les concentrations plasmatiques de ce marqueur inflammatoire sont déterminées principalement par son taux de production, et que ce dernier serait positivement associé au tour de taille et aux concentrations plasmatiques d'apoB-lOOet de triglycérides, et négativement associé aux concentrations plasmatiques de lipoprotéines de haute densité et d'adiponectine. Dans l'ensemble, ces études in vivo auront permis de mieux situer le rôle métabolique des isoformes de l'apoC-III, des LDL et de la CRP dans le développement du syndrome métabolique et appellent à la réalisation d'études dans divers contextes métaboliques afin de valider les conclusions ici présentées. Abstract The metabolic syndrome, a cluster of cardiovascular disease (CVD) risk factors, was recently proposed to explain the increased CVD risk associated with obesity. Among those factors, hypertriglyceridemia, the predominance of small dense low-density lipoproteins (LDL) in circulation and the presence of a mild, chronic pro-inflammatory condition are thought to contribute significantly to the increased CVD risk observed among MS patients. ApoC-III displays three isoforms in circulation, is a potent inhibitor of lipoprotein lipase and has been closely linked to the development of the hypertriglyceridemic state. Sorne studies on small dense LDL have provided indirect evidence of their prolonged residence time in circulation, a factor that could increase their atherogenicity. Finally, C-reactive prote in, a useful marker of chronic low-grade inflammation, is currently considered as a potent clinical tool in the assessment of global CVD risk. However, the intravascular metabolism of apoC-III isoforms, small dense LDL and CRP in relationship with the other metabolic syndrome components are poorly understood. Using stable isotope tracer methodologies, we investigate the physiological mechanisms (rate of production, transfer and catabolism) sustaining the circulating concentrations of each ofthese metabolic factors. Our study of the apoC-III isoform kinetics showed that the production rate of all apoC-III isoforms is positively associated with plasma triglyceride concentrations and that the production rate of the di-sialylated isoform is closely linked to the proportion of circulating small dense LDL. The kinetic study of different LDL density subclasses showed that large buoyant LDL are rapidly metabolised, but serve as the main metabolic precursor of the smaller, denser LDL counterpart. The study of CRP revealed that the production rate of this inflammatory marker is: 1) the main determinant of the circulating CRP concentrations; 2) positively associated with waist girth and plasma apoB-lOO and triglyceride concentrations and 3) negatively associated with plasma . high-density lipoproteins and adiponectin concentrations. Together, these studies provide relevant metabolic information that betters our understanding of the physiological processes associated with the metabolic syndrome. However, further metabolic studies in significantly more deteriorated individuals are warranted to validate the conclusions reported here. 11 Avant-Propos Remerciements Bon bon bon ... que dois-je faire en premier? Commencé-je par écrire les remerciements, ou vais-je plutôt garder cette partie pour la toute fin? J'ai sûrement besoin d'un verre d'eau pour cogiter sur cette question . .. . S'ensuivent plusieurs verres d 'eau et plusieurs sessions de guitare (. .. The answer my friend, is blowin ' in the wind .. .), d'entraînement, de dessin, plusieurs tournois de ultimate frisbee et plein d'autres activités n'ayant rien à voir avec la rédaction de cette thèse ... De retour devant l'ordinateur. J'ai finalement décidé de rédiger cette section à la toute fin. Voilà une bonne chose de réglée. Cela mérite bien un peu de repos. L 'histoire de la rédaction de cette thèse en est une d'apprentissage, de découvertes personnelles et d'introspection. Cette histoire est en parfait contraste avec les expériences personnelles que les recherches que je présente ici m'ont permis de vivre. Maintenant est venu le temps de dire merci à tous ceux qui m'ont accompagné et guidé, en personne et en pensées, au cours des 4 dernières années. Le premier de ces remerciements va à mon superviseur, Benoît Lamarche, un homme dont les qualités sont si innombrables que je n'essaierai même pas d'en faire la liste par peur de le froisser en en oubliant trop. Je me permettrais quand même de souligner le fait que Benoît, en plus de ses aptitudes incroyables de chercheur, de directeur et d'athlète, a cette capacité difficile à décrire en mots (probablement en raison de mon vocabulaire restreint), de vous faire sentir bien et bon. S'il m'était permis d'acquérir une seule des qualités de Benoît, ce serait celle-là que je choisirais. J'aimerais ensuite remercier le Dr Yves Deshaies, mon cosupervise~r , avec qui, par ma faute, j'ai malheureusement peu interagi au cours de mon doctorat. Le Dr Deshaies est une figure de proue de la recherche dans le domaine de l'obésité au Québec et souvent ai-je entendu l'écho glorifier sa rigueur scientifique et sa sagesse. Cette phrase paraîtra clichée aux lecteurs, mais le Dr Deshaies demeurera pour moi un modèle d'intégrité scientifique et de fin connais~eur de la physiologie du ,métabolisme énergétique. J'espère seulement que l'avenir me donnera à nouveau la chance de profiter de son savoir et de ses connaissances. Je tiens aussi à remercier le Dr Patrick Couture, pour les bons moments passés en congrès et pour ses critiques judicieuses et toujours minimalistes de nos articles scientifiques. Je tiens aussi à remercier les Dr André Tchernof et André Carpentier, qui ont accepté d'évaluer ma thèse et d'être mes bourreaux lorsque j'en ferai la soutenance. Un merci spécial va à l'ensemble des gens qui composent 1 ~ équipe du laboratoire Lamarche. Plus particulièrement, j'aimerais remercier les vieux de la veille avec qui j'ai été initié aux joies et aux peines de la recherche: Marie-Eve Paradis, Isabelle Ruel, Mathieu Larivière, Jean-Charles Hogue et André Tremblay. Pour citer Brian Wilson des Beach Boys, « God only knows where ]'d be without yOU». Merci aussi à Johanne Marin et à Georges Cousineau. Les midis passés en votre compagnie à parler de tout et de rien et à refaire le monde sont pour moi des souvenirs que je vais longtemps chérir. Mes épaules se rappellent d'ailleurs encore le projet des LDL et les heures innombrables à « décanter» les tubes d'ultracentrifugations en compagnie de Georges. Enfin, je me dois d'adresser de gros remerciements à Amélie Charest, pour son aide incroyable dans la réalisation de l'étude des LDL, et à Josée Levesque, pour son travail incommensurable dans le projet de l'étude de la CRP. Finalement, les derniers et non les moindres, une infinité de mercis à ma famille et à mes amis, pour faire de ma vie ce qu'elle est. Merci à mes parents de me laisser, bien contre leur gré, m'exiler là où mes aspirations me portent et de me soutenir dans les moments difficiles où il m'arrive de me demander « Où c'est-ce que j 'm'en vas?». Merci à mon frère, Frédéric, avec qui parler n'est même pas nécessaire pour « qu'on s 'comprenne». Merci à mon amoureuse, Marie-Andrée, de ~'accompagner dans mes hauts et mes bas, et de faire en sorte que mes bas ne soient pas si bas que ça. Finalement, une dernière pensée pour mes amis, Simon et Jean-Sébastien, que je n'ai pas vus assez souvent au cours des dernières uploads/Geographie/ apolipoproteine-c-iii-taille-des-ldl-et-proteine-c-reactive.pdf