Le contrôle qualité du médicament : de la substance active à sa bioanalyse de l

Le contrôle qualité du médicament : de la substance active à sa bioanalyse de la substance active à sa bioanalyse Dr Amine Abed Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran. 1 4 conférences: • Démarche méthodologique en analyse Pharmaceutique. • Contrôle qualité du médicament : de la substance active à sa bioanalyse. Introduction • Contrôle qualité du médicament : de la substance active à sa bioanalyse. • Contexte réglementaire analytique : contrôle qualité de la substance active. • Contexte réglementaire analytique : contrôle qualité du produit fini. 2 Dr Amine Abed Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran. Cycle de vie d'un médicament BPL Pré-clinique Clinique BPC (+ICH), BPF, BPP Enregistrement AMM, CTD, BPF, BPD, ICH Production, commercialisation, distribution, vente 3 Des questions se posent!! I- Pourquoi contrôler un produit de santé ? II- Quelle place occupe le contrôle physico chimique lors de la fabrication d’un médicament ? Le Contrôle Physico Chimique Le Contrôle Physico Chimique Dans L’industrie Pharmaceutique Dans L’industrie Pharmaceutique lors de la fabrication d’un médicament ? III-Contrôle des matières premières (principes actifs ou excipients)? IV-Contrôle en cours de fabrication? V- Contrôle du produit fini? 4 Dr Amine Abed Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran.  c’est une obligation légale • les pharmaciens fabricants doivent pouvoir justifier à tout moment que tous les produits qu’ils utilisent, préparent et délivrent sont conformes aux caractéristiques auxquelles ils doivent répondre et I- Pourquoi contrôler un produit de santé ? conformes aux caractéristiques auxquelles ils doivent répondre et qu’il a été procédé aux contrôles nécessaires •Le fabricant doit apporter la preuve que les contrôles prescrits ont bien été effectués  ces contrôles doivent donc être enregistrés sur fiche, sur registre ou sur tout autre support 5 Dr Amine Abed Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran. La législation – Oblige l’industriel à suivre l’état d’avancement des sciences et techniques I- Pourquoi contrôler un produit de santé ? – Oblige l’industriel à se référer à la Pharmacopée Européenne pour ses méthodes d’analyse et pour les monographies de ses excipients. 6 Dr Amine Abed Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran. Législation Heureusement, de nombreux organismes réglementaires produisent Des « notes explicatives » (guidelines) qui explicitent les textes européens. CPMP/QWP/3309/01 (EMEA/CVMP/961/01) Note for Guidance on the Use of Near Infrared Spectroscopy by the Pharmaceutical Industry … Quality Topics: Q2: Analytical Validation: 7  Pour s’assurer de l’innocuité du produit « Affaire du talc MORANGE » à base d’hexachlorophène (antiseptique) surdosage  nombreux morts. « Affaire de la JOSACYNE » sirop pour bébé où avait été retrouvé du KCN.  Pour vérifier l’activité du produit dans les conditions normales d’utilisation I- Pourquoi contrôler un produit de santé ?  Pour vérifier l’activité du produit dans les conditions normales d’utilisation • la dose annoncée comme active doit bien être celle qui est délivrée  il faut donc mettre en évidence des interactions contenant contenus (cf. soluté de TRINITRINE adsorbé par les parois du cathéter => diminution d’activité)  il faut étudier la cinétique de dégradation et s’assurer que le produit reste le même jusqu’à la date de péremption 8 Dr Amine Abed Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran. Il est donc nécessaire lors du développement d’un produit pharmaceutique d’étudier:  Les caractéristiques physico chimiques du ou des principes actifs On détermine classiquement: le ou les pKa I- Pourquoi contrôler un produit de santé ?  le ou les pKa  le log P: valeur du logarithme décimal du coefficient de partage dans le système eau-octanol  la solubilité dans l’eau et dans différents solvants  d’étudier la stabilité du principe actif en le soumettant à différents « stress » (température, lumière ,…) 9 Dr Amine Abed Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran.  Dans le cas du développement d’une forme à libération prolongée d’étudier l’influence des différents excipients sur la cinétique de libération (collaboration et complémentarité indispensable des départements « Galénique » et « Analytique » % libéré cumulé 100 % 1 2 3 4 5 6 7 8 Temps (H) 50 % 10 Des questions se posent!! I- Pourquoi contrôler un produit de santé ? II- Quelle place occupe le contrôle physico chimique lors de la fabrication d’un médicament ? Le Contrôle Physico Chimique Le Contrôle Physico Chimique Dans L’industrie Pharmaceutique Dans L’industrie Pharmaceutique lors de la fabrication d’un médicament ? III-Contrôle des matières premières (principes actifs ou excipients)?? IV-Contrôle en cours de fabrication? V- Contrôle du produit fini? 11 Dr Amine Abed Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran. Stock FOURNISSEURS GROSSISTES Pharmacie Clients Clients Pharmacie Clients Clients II- Quelle place occupe le contrôle physico chimique lors de la fabrication d’un médicament ? Stock Matières Premières Stock Produits Finis FABRICATION CONTROLE ANALYTIQUE Unité de Production 12 Des questions se posent!! I- Pourquoi contrôler un produit de santé ? II- Quelle place occupe le contrôle physico chimique lors de la fabrication d’un médicament ? Le Contrôle Physico Chimique Le Contrôle Physico Chimique Dans L’industrie Pharmaceutique Dans L’industrie Pharmaceutique lors de la fabrication d’un médicament ? III-Contrôle des matières premières (principes actifs ou excipients)? IV-Contrôle en cours de fabrication? V- Contrôle du produit fini? 13 Dr Amine Abed Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran. On vérifie systématiquement La quantité livrée La provenance L’état du contenant Dans chaque container correspondant à une matière première d’un Contrôle des matières premières III-Contrôle des matières premières (principes actifs ou excipients)? • Dans chaque container correspondant à une matière première d’un même lot on effectue un prélèvement. • Sur chaque prélèvement on réalise une identification • Les réactions d’identifications sont celles prévues par la monographie du produit ( Pharmacopée ou dossier d’AMM) 14 Dr Amine Abed Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran. • Par exemple pour le Sulfate de Magnésium la Pharmacopée prévoit de vérifier : le le caractère caractère du du prélèvement prélèvement: : ce doit être « une poudre cristalline blanche, ou des cristaux incolores, facilement solubles dans l’eau, très soluble dans l’eau bouillante, pratiquement insoluble dans l’alcool » La La solution solution aqueuse aqueuse doit donner la réaction caractéristique des ions sulfates et des ions magnésium Contrôle des matières premières III-Contrôle des matières premières (principes actifs ou excipients)? et des ions magnésium Remarque: de plus en plus d’industries remplacent ces réactions d’identifications par un spectre proche infra-rouge Si toutes les identifications sont conformes on mélange l'ensemble des prélèvements et on réalise sur ce mélange l’analyse l’analyse complète complète prévue par la monographie monographie du du produit produit 15 Dr Amine Abed Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran. 16 Classiquement cette analyse complète comporte: Une rubrique « ESSAI » (Contrôle de pureté) qui permet de vérifier qu’il n’existe pas d’impureté de fabrication ou de dégradation ou que si elles existent leur taux reste inférieur à la norme prescrite. • Ainsi dans le cas du sulfate de magnésium on vérifie • La limpidité de la solution aqueuse de sulfate de magnésium Contrôle des matières premières III-Contrôle des matières premières (principes actifs ou excipients)? • La limpidité de la solution aqueuse de sulfate de magnésium • La neutralité (au point de vue pH) de cette solution aqueuse • Les teneurs limites en Chlorures ( 300 ppm), Arsenic (2 ppm), Fer (20 ppm), « Métaux lourds » ( 10 ppm) 17 Dr Amine Abed Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran. • Un dosage permettant de vérifier que le taux de pureté du produit est compris entre 98% et 102 % (pour un produit chimiquement défini) • On utilise ici des méthodes simples et rapides (dosage volumétrique, spectrophotométrique) mais bien sur on peut utiliser des méthodes HPLC • Ainsi dans le cas du sulfate de magnésium on dose les ions Mg2+ par complexométrie à l’aide de l’ édétate de sodium Contrôle des matières premières III-Contrôle des matières premières (principes actifs ou excipients)? complexométrie à l’aide de l’ édétate de sodium REMARQUE / Echantillothèque de matière première • On conserve jusqu’à la date de péremption de la matière première 3 fois la quantité nécessaire pour refaire l’analyse 18 Dr Amine Abed Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran. Des questions se posent!! I- Pourquoi contrôler un produit de santé ? II- Quelle place occupe le contrôle physico chimique lors de la fabrication d’un médicament ? Le Contrôle Physico Chimique Le Contrôle Physico Chimique Dans L’industrie Pharmaceutique Dans L’industrie Pharmaceutique lors de la fabrication d’un médicament ? III-Contrôle des matières premières (principes actifs ou excipients)? IV-Contrôle en cours de fabrication? V- Contrôle du produit fini? 19 Dr Amine Abed Laboratoire de Chimie Analytique. Département de Pharmacie d’Oran. • Ce contrôle suppose que l’on a validé validé au au préalable préalable le le process process de de fabrication fabrication • La validation d’un process de fabrication consiste à vérifier qu’à chaque étape de la fabrication du produit terminé l’opération effectuée est parfaitement réalisée • Ainsi si au cours de la fabrication du produit fini il est nécessaire de mélanger le ou les principes actifs avec des uploads/Industriel/ controle-qualite-du-medicament-de-la-substance-active-a-sa-bioanalyse-12-2012-1.pdf

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