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République Algérienne Démocratique et Populaire Ministère de l’Enseignement Sup

République Algérienne Démocratique et Populaire Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique Université SAAD DAHLAB de Blida 1 FACULTE DE TECHNOLOGIE DEPARTEMENT DE CHIMIE INDUSTRIELLE MEMOIRE En vue de l’obtention du diplôme de master en chimie industrielle Option : pharmacie industrielle Réalisé par : Dirigé par : Melle BENDRISS Farida Mme : AYACHI NABILA MAA PHARMACIE GALÉNIQUE Année universitaire : 2013/2014 Formulation d’une suspension pharmaceutique à base d’un antibiotique à goût masqué et évaluation biopharmaceutique Nous remercions Allah le tout puissant de nous ouvrir les portes du savoir, de nous avoir aidé dans les moments difficiles, et de nous avoir permis d’être ce que nous sommes devenus. C’est avec un grand respect que je tiens à remercier ma promotrice Madame Ayachi Nabila maitre assistante à la faculté de médecine á Blida pour son exigence intellectuelle, ses encouragements et surtout sa patience et sa disponibilité. Je voudrais également exprimer ma gratitude à tous le personnel du CRD Saïdal pour leurs conseils, et la richesse de leurs réflexions ont contribué au mûrissement de ce travail, pour leur aide, leur sympathie et la bonne ambiance qui y a régné. Je voudrais aussi remercier le personnel de la filiale antibiotical pour cette chance et pour leur confiance en moi afin de régler cette problématique, A Monsieur Houari chef de département de chimie industrielle et L’ingénieur Mohamed BOUTBAL de ‘université de chlef Et je ne peux oublier tous mes enseignants et pour tous ceux qui m’ont aidé pour réaliser ce travail. Enfin, je veux exprimer toute mes gratitude à ma famille qui ma transmis la soif du savoir, de même que la discipline nécessaire pour atteindre mon objectif. A la mémoire de mon père qui a toujours était convaincu en mes capacités et qui je sens toujours sa présence pour m’encourager Puisse-dieu l’accueillir en son vaste paradis et reposer en paix. À Ma très cher Maman, qui a veillé sur moi, tout au long de ma vie, ou je n’ai eu besoin de rien, que Dieu me la garde. À Mes sœurs et mes frères SAfia, Leyla, Abdelkrim, ALi, Redha,Khaled et Lahcene À Mes amis de l’université Hassiba ben Bouali de chlef Et Tous ceux qui me sont chers, Je dédie ce modeste travail … BENDRISS Farida Résumé Azithromycine est le médicament de choix dans le traitement de plusieurs infections bactériennes, le plus souvent ceux qui causent l'infection de l'oreille moyenne, la bronchite, la pneumonie, la fièvre typhoïde et la sinusite. Il est également efficace contre certaines infections des voies urinaires et les maladies vénériennes. Le but de ce mémoire est la mise au point d’une formulation galénique d’une suspension pharmaceutique á goût masqué, destiné á l’administration par voie orale á base d’un macrolide. Le procédé étudié repose sur la technique de l’encapsulation, basé sur la dispersion de mélange copolymère- principe actif dans un solvant organique suivie d’un séchage puis d’un broyage. Le produit obtenu est mélangé aux autres excipients de la suspension telle que l’agent viscosifiant, les conservateurs. Le résultat indique que le degré de copolymère méthacrylique choisi était assez bon pour masquer le goût amer en comparant avec Zomax ® et le profil de libération du médicament. Mots clés : antibiotique, azithromycin, copolymère, suspension pharmaceutique, évaluation biopharmaceutique. ﺺ ـ ﻣﻠﺨـ أزﯾﺜﺮوﻣﯿﺴﯿﻦ ھﻮ اﻟﺪواء اﻟﻤﻔﻀﻞ ﻟﻌﻼج اﻟﻌﺪﯾﺪ ﻣﻦ اﻻﻟﺘﮭﺎﺑﺎت اﻟﺒﻜﺘﯿﺮﯾﺔ اﻟﻤﺨﺘﻠﻔﺔ ، ﻓﻲ ﻣﻌﻈﻢ اﻷﺣﯿﺎن ﺗﻠﻚ اﻟﺘﻲ ﺗﺴﺒﺐ ﻋﺪوى ﻓﻲ اﻷذن اﻟﻮﺳﻄﻰ واﻟﺘﮭﺎب اﻟﺸﻌﺐ اﻟﮭﻮاﺋﯿﺔ واﻻﻟﺘﮭﺎب اﻟﺮﺋﻮي و اﻟﺘﯿﻔﻮﺋﯿﺪ ، و اﻟﺘﮭﺎب اﻟﺠﯿﻮب اﻷﻧﻔﯿﺔ . ﻛﻤﺎ أﻧﮭﺎ ﻓﻌﺎﻟﺔ ﺿﺪ ﺑﻌﺾ اﻟﺘﮭﺎﺑﺎت اﻟﻤﺴﺎﻟﻚ اﻟﺒﻮﻟﯿﺔ واﻷﻣﺮاض اﻟﺘﻨﺎﺳﻠﯿﺔ . واﻟﻐﺮض ﻣﻦ ھﺬه اﻟﺮﺳﺎﻟﺔ ھﻮ ﺗﻄﻮﯾﺮ ﺗﺮﻛﯿﺒﺔ دواﺋﯿﺔ ﻣﻦ ﺗﻌﻠﯿﻖ طﻌﻢ ﻣﻠﺜﻤﯿﻦ اﻷدوﯾﺔ ﻻﻟﻤﻔﻀﻠﺔ أﺳﺎس ﻛﻞ اﻟﻔﻢ ﻣﻦ ﻣﺎﻛﺮوﻻﯾﺪ. درس أﺳﻠﻮب ﯾﻌﺘﻤﺪ ﻋﻠﻰ أﺳﻠﻮب اﻟﺘﻐﻠﯿﻒ ، اﺳﺘﻨﺎدا إﻟﻰ ﺗﺸﺘﺖ اﻟﺒﻮﻟﯿﻤﺮات اﻟﻤﻜﻮن ﺧﻠﯿﻂ اﻟﻨﺸﻄﺔ ﻓﻲ ﻣﺬﯾﺐ ﻋﻀﻮي ﺗﻠﯿﮭﺎ اﻟﺘﺠﻔﯿﻒ ﺛﻢ طﺤﻦ . ﯾﺘﻢ ﺧﻠﻂ اﻟﻤﻨﺘﺞ ﻣﻊ اﻟﻤﻜﻮﻧﺎت اﻷﺧﺮى ﻟﺘﻌﻠﯿﻖ وﻛﯿﻼ اﻟﻠﺰوﺟﺔ ، واﻟﻤﻮاد اﻟﺤﺎﻓﻈﺔ. اﻟﻨﺘﯿﺠﺔ ﺗﺸﯿﺮ إﻟﻰ أن درﺟﺔ اﻟﺒﻮﻟﯿﻤﺮات، ﻣﯿﺜﺎﻛﺮﯾﻠﯿﻚ اﺧﺘﯿﺎرھﺎ ﻛﺎﻧﺖ ﺟﯿﺪة ﺑﻤﺎ ﯾﻜﻔﻲ ﻹﺧﻔﺎء اﻟﻄﻌﻢ اﻟﻤﺮ ﻓﻲ ﻣﻘﺎرﻧﺔ ﻣﻊZomax ® و اﻟﺸﺨﺼﻲ اﻻﻓﺮا ج ﻋﻦ اﻟﻤﺨﺪ را ت. ﻛﻠﻤﺎ ت اﻟﺒﺤﺚ : اﻟﻤﻀﺎدات اﻟﺤﯿﻮﯾﺔ ، أزﯾﺜﺮوﻣﯿﺴﯿﻦ ، اﻟﺒﻮﻟﯿﻤﺮات ، ﺗﻌﻠﯿﻖ اﻟﺼﯿﺪﻻﻧﯿﺔ ، ﺗﻘﯿﯿﻢ اﻟﺼﯿﺪﻻﻧﯿﺔ اﻟﺒﯿﻮﻟﻮﺟﯿﺔ. Abstract Azithromycin is the drug of choice to treat many different bacterial infections, most often those that cause infection of the middle ear, bronchitis, pneumonia, typhoid, and sinusitis. It is also effective against certain urinary tract infections and venereal diseases. The purpose of this thesis is the development of a pharmaceutical formulation of a pharmaceutical suspension á masked taste for favorite oral á basis of a macrolide. Studied the method based on the technique of encapsulation, based on the dispersion copolymer mixture - active ingredient in an organic solvent followed by drying and then grinding. The product is mixed with other ingredients of the suspension as the viscosity agent, preservatives. The result indicates that the degree of methacrylic copolymer selected was good enough to mask the bitter taste in comparison with Zomax ® and the release profile of the drug. Keywords: antibiotic, azithromycin, copolymer, pharmaceutical suspension, biopharmaceutical evaluation. Liste des figures Liste des figures Figure I.1 Schéma représentant une suspension pharmaceutique…………………… 2 Figure I-2 Mouillage d’un solide par un liquide…………………………………… 5 Figure I-3 Énergies de surfaces et angle de contact…………………………………. 6 Figure I-4 Distribution schématique des ions aux abords d’une surface chargée…… 8 Figure I- 5 Stabilisation stérique : adsorption de chaines de polymère………………. 9 Figure I-6 Représentation de la sédimentation des suspensions floculées(a) et défloculées(b)……………………………………………………………… 13 Figure I-7 Schéma de définition du potentiel zêta……………………………………. 16 Figure II-1 Présentation de végétative au niveau da la langue………………………… 18 Figure II-2 Système de transmission des stimulations gustatives……………………... 19 Figure II-3 Différentes étapes de la coprécipitation…………………………………… 21 Figure II-4 Structure chimique de la molécule Erythromycine………………………... 26 Figure III-1 Produit de référence zomax® suspension buvable………………………… 30 Figure III-2 Structure chimique de l’azithromycine……………………………………. 32 Figure III-3 L’aspect d’eudragit® L100-55……………………………………………. 33 Figure III-4 structure chimique d’eudragit® L100-55………………………………… 34 Figure III-5 Fleur d’anis étoilée (Illicium Verum) (à gauche) et fruits d’anis obtenus après séchage (au centre). L’huile essentielle de trans-anéthole (à droite).. 35 Figure III.6 Représente l’enrobage de principe actif par le copolymère……………….. 43 Figure III.7 Les étapes de fabrication de mélange de notre produit masqué…………... 45 Figure IV.1 Graphe représentant la distribution granulométrique du produit Zomax® en ascendant et en descendant……………………………………………………… 55 Figure IV.2 Histogramme du refus (%) en fonction des ouvertures des mailles pour le produit génériqueZomax®………………………………………………… 56 Figure IV.3 graphe représentant la distribution granulométrique du produit formulé en ascendant et en descendant……………………………………………………….. 58 Figure IV.4 Histogramme du refus (%) en fonction des ouvertures des mailles obtenu pour le mélange enrobé…………………………………………………… 58 Figure IV.5 Analyse microscopique de principe actif enrobé par le copolymère……… 59 Figure IV-6 Observation par microscopie électronique à transmission d’une coupe fine du matériau. Le polybutadiène apparaît en noir. La barre représente une longueur de 1 μm.[41]………………………………………………………………………… 59 Liste des figures Figure IV-7 Graphe représentant résultat de test du goût de produit Zomax®…………. 61 Figure IV-8 Graphe représentant résultat de test du goût de produit de principe actif masqué…………………………………………………………………..... 62 Figure IV-9 Graphe représentant résultat de test du goût de produit formulé de principe actif masqué……………………………………………………… 63 Figure IV-10 Chromatogramme représentant l’analyse de principe actif azithromycine par FTIR.... (Clark book)………………………………………………… 64 Figure IV-11 Chromatogramme représentant l’analyse de principe actif azithromycine par FTIR…………………………………………………………………… 65 Figure IV-12 Chromatogramme représentant résultat d’analyse de copolymère par FTIR………………………………………………………………………. 66 Figure IV-13 Chromatogramme représentant l’analyse de copolymère selon la référence [40]…………………………………………………………………... 67 Figure IV-14 Chromatogramme représentant l’analyse de principe actif enrobé par le copolymère……………………………………………………………………..... 68 Figure IV.15 Graphe représentant le potentiel zêta…………………………………… 69 Figure IV-16 Chromatogramme représentant le dosage de l’étalon par HPLC…………. 70 Figure IV-17 Chromatogramme représentant le dosage de l’essai1 au bout de 45 min par HPLC………………………………………………………………….. 71 Figure IV-18 Chromatogramme représentant le dosage par HPLC de l’essai 2 au bout de 90 min de dissolution………………………………………………………………… 72 Figure IV-19 Graphe représentant la cinétique de dissolution du produit formulé en fonction du temps………………………………………………………… 73 Liste des tableaux Liste des tableaux Tableau II-1 Choix des arômes……………………………………………………………... 23 Tableau II-2 Classification des antis biotiques……………………………………………... 25 Tableau II-3 Représentation Différentes Sous-familles de la molécule Erythromycine…… 27 Tableau III-1 Produit de référence Zomax® suspension buvable…………………………… 31 Tableau III-2 Description de produit formulé et étudié par groupe saïdal…………………... 32 Tableau III-3 Les caractéristiques physico-chimiques du principe actif azithromycine…….. 33 Tableau III-4 Les caractéristiques physico-chimiques de l’eudragit L100-55……………… 35 Tableau III-5 Les caractéristiques physico-chimiques de l’anéthol…………………………. 36 Tableau III-6 Les caractéristiques physico-chimiques des excipients de toutes les formulations………………………………………………………………...... 38 Tableau III-7 Caractéristique physico-chimiques du réactif utilisé dans la formulation……. 39 Tableau III-8 Caractéristiques physico-chimiques des réactifs utilisés dans les analyses…... 40 Tableau III-9 Description des différents équipements de fabrication et analyse……………. 42 Tableau III-10 Les différentes formulations d’azithromycine masqué……………………….. 44 Tableau III-11 détermination du pH convenable……………………………………………... 48 Tableau IV.1 Résultats de mesure le temps d’écoulement de produit formulé et de référence……………………………………………………………………… 52 Tableau IV.2 Résultats de Test de tassement des mélanges en poudres……………………. 52 Tableau IV.3 Échelle d’aptitude à l’écoulement…………………………………………….. 53 Tableau IV.4 Résultats du tamisage du produit générique Zomax®………………………... 54 Tableau IV-6 Résultats du tamisage du produit de principe actif masqué………………….. uploads/Industriel/ memoire-farida-bendriss-2013-pdf.pdf