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République Algérienne Démocratique et Populaire Ministère de l’Enseignement Sup

République Algérienne Démocratique et Populaire Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique UNIVERSITE BLIDA 1 Faculté Des Technologies Département de Génie des Procédés MEMOIRE DE MASTER PROFESSIONNEL Spécialité : Pharmacie Industrielle Etude sur les produits stériles liquides injectables Par BOUDOUH CHARIFA Dirigé par : me CHERIET NABIL Promotion 2013/14 Résumé Ce travail à pour but de faire une étude sur la production des médicaments liquide injectables. Le procédé aseptique, est l’un des méthodes de fabrication. notre études consiste a étudier les paramètres qui garantissent la production des médicament dans un milieu aseptique, ainsi, de mètre en place une approche et une méthodologie qui permet la stérilité des solution et avoir des médicament de qualité requise. Summary This work aimed to make a study on the production of liquid injectable drugs. The aseptic processing is one of manufacturing methods. Our research is to study the parameters that ensure the production of the drug in an aseptic environment, so meter up an approach and methodology for the sterility of solution and have medication required quality. $%&' ()*+,-/ ا0+)123 ق5 ط7)8 7' 7*93 :,-,/ج ا?دو<; اAل إDE ;Fاء درا5Iف إK0< LM+-ا اNھ 7MPA :,- ا5)</+M-; اF ا?دو<; و دراQ)12,- QR,M- اS01M-ا اN08 ;T/%-*/ط ا1- اQ)MI U-ق إ5V,-ل اDE رD9M,< اN/ ھ1W98 دةDI ; و ذاتM*+' ;< أدوU&\ لD29- ا7MP3 ;)]/^ل إD&E _); و01' Q^ وU-; إ^/]; إM*+' ;`)8 :] ;<,/ج أدوAإ ; 8D&VM- ا SOMMAIRE INTRODUCTION…………………………………………………………………………...1 CHAPITRE I : généralités I. LES MEDICAMENTS STERILES INJECTABLES………………………………..3 1- Définition……………………………………………………………………………..3 2- Qualités requises des préparations parentérales……………………………………….3 3- Intérêt des voies parentérales………………………………………………………….3 4- Principales voies d'administration…………………………………………………….4 5- Classification des préparations parentérales…………………………………………...4 II. PRODUCTION DES MEDICAMENTS INJECTABLES…………………………...4 1- Environnement de fabrication…………………………………………………………4 2- Méthodes de fabrication…………………………………………………………….....5 III. REGLES GENERALES DES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION……..7 1- Le personnel……………………………………………………………………………7 2- Bâtiments et installations………………………………………………………………8 3- L’air fournis……………………………………………………………………………8 4- Contrôle de l’environnement…………………………………………………………9 5- Les équipements………………………………………………………………………9 6- Eau pour préparation injectable………………………………………………………..9 7- Les contenants et le scellage…………………………………………………………9 8- La stérilisation………………………………………………………………………...10 9- Le personnel impliqué dans les zones critique………………………………………..10 CHAPITRE II : la production aseptique I. PROCEDE DE REMPLISSAGE ASEPTIQUE…………………………………..11 1- Définition…………………………………………………………………………..11 2- Locaux et installations………………………………………………………………12 3- formation du Personnel, la qualification, et la surveillance…………………………16 4- Les composants, les contenants et le scellage……………………………………….18 5- Contrôle d’endotoxines ……………………………………………………………..19 6- Stérilisation et Dépyrogénation………………………………………………………19 7- Surveillance et Contrôle………………………………………………………………20 8- La désinfection………………………………………………………………………..20 9- Le monitoring ………………………………………………………………………21 CHAPITRE III : méthodologie et approche I. VALIDATION DES PROCEDES…………………………………………………24 1- Validation de procédé de fabrication……………………………………………24 2- Validation du procédé de nettoyage……………………………………………28 3- Validation du procédé analytique……………………………………………….30 4- Autres procédés à validés………………………………………………………..30 II. LA QUALIFICATION……………………………………………………………..31 1- qualification du système CVC………………………………………………………..31 2- la Qualification de l’autoclave………………………………………………………32 3- l’intégrité des filtres…………………………………………………………………..33 4- qualification du l’incubateur………………………………………………………….34 III- APPROCHE ET METHODLOGIE…………………………………………..35 1- Limitation du temps………………………………………………………………….35 2- Contrôle environnemental ………………………………………………………….36 3- Flux personnel………………………………………………………………………..37 4- La simulation du remplissage aseptique ……………………………………………37 5- Annexe………………………………………………………………………………..39 6- Technique de remplissage aseptique avancée……………………………………46 IV- CONCLUSION………………………………………………………………….48 1 INTRODUCTION GENERALE La sécurité est un aspect très important de la fabrication des médicaments. les opérations de productions doivent suivre des instructions et des procédures bien définies; elle doivent répondre aux principes de bonnes pratiques de fabrication en vue d'obtenir de produits de qualité requise et correspondant a leur autorisations de fabrication et de mise sur le marché. [1] Les médicaments injectables sont des préparations stériles destinées à être injectées dans le corps humain, ils sont fabriqués par des méthodes visant à assurer leur stérilité et à empêcher l’introduction des contaminants, [2]. Et leurs sécurité est très important considérant l'impact qu'elles peuvent avoir sur la santé humain. La fabrication de ce genre des médicaments impose des exigences particulières en vue de réduire au minimum les risques de contamination microbienne, particulaire et pyrogène. La qualité dépend dans une grande mesure du savoir-faire, de la formation et du comportement du personnel impliqué. L'assurance de la qualité revêt ici une importance particulière et ce type de fabrication doit strictement suivre des méthodes de fabrication et des procédures soigneusement mises au point et validées [1]. Les médicaments stériles sont généralement fabriqués par deux procédés, la stérilisation en phase terminale ou bien par procédé aseptique. La stérilisation terminale implique le Remplissage du produit dans un environnement à air contrôlé avec des composantes pratiquement stériles. Le produit fini, complètement assemblé et scellé, est soumis à un procédé de stérilisation par la chaleur ou par l'irradiation. Alors que le traitement aseptique, pour certains produits spécifique, la fabrication devrait être dans un milieu complètement stérile et aseptique, les composantes, les flacons, les bouchons, l'équipement, etc..., soient assujettis à un procédé de stérilisation indépendant, ce qui entraine des difficultés du maintien de leurs stérilité mais aussi celle produits finis. 2 Dans ce contexte et dans cette optique, nous nous somme s’intéressés à étudier et mettre en place tous les paramètres critiques assurant et garantissant l'asepsie de l'environnement et la stérilité des produits lors de la fabrication de ces médicaments stériles. Le travail présenté dans ce mémoire est structuré selon trois chapitres, le premier chapitre sera des généralités sur la fabrication et les différentes formes des produits injectables, le deuxième concerne le procédé aseptique, le troisième sera consacré pour la qualification et la validation, et l'approche et la procédure à mettre en place pour garantir la stérilité des médicaments. LISTE DES ABREVIATIONS ZAC : zone à atmosphère contrôlé MF: media fill Filter HEPA: High Efficiency Particulate Air. Ou bien, filtre à particule aériennes à haute efficacité BPF : les bonnes pratiques de fabrication OMS : organisation mondiale de santé ISO : organisation internationale de normalisation FDA: Food and drag administration USP: united state pharmacopoeia ND : non défini UFC : unité formant colonie Diam : diamètre Eau PPI : eau pour préparation injectables. Système CVC : système climatisation, ventilation, chauffage HVAC: Heating, ventilation, and air conditioning. TS: trypocaséine de soja LISTE DES TABLEAUX Tableau n0 Titre Page Tableau 1 Zone d’atmosphère contrôlée : nombre maximale de particules autorisées 5 Tableau 2 Zone d’atmosphère contrôlée : limite de contamination bactérienne 5 Tableau 3 l’interprétation et les exigences des résultats du reste media fill 28 Tableau 4 les différents paramètres de l’air 30 Tableau5 les différents paramètres de l’air 36 Tableau6 Les annexes 39 LISTE DES FIGURES Figure n0 Titre Page Figure 1 produits stérilisés dans leur récipient final exemples des solutions 6 Figure 2 préparation aseptique exemples des ampoules 6 Figure 3 les différentes formes des médicaments injectables 7 Figure 4 Classification des zones de fabrication des médicaments injectables. 13 Figure 5 la structure d’un filtre HEPA 15 Figure 6 matrice de fibres aléatoire d'un filtre en profondeur 16 Figure 7 Elément 6,10 pouces de filtre standard avec membrane et protection des voiles plissés 18 Figure 8 l’habillage d’une personne qui travail dans le secteur aseptique 17 Figure 9 l’échantillonnage sur la tenue du l’opérateur 23 Figure 10 Compteur des particules 10 Figure 11 autoclave industriel 33 Figure 12 diagramme de teste d’intégrité du filtre d’azote pour la remplisseuse 34 Figure 13 la technique de remplissage BFS 47 CHAPITRE I GENIRALITES Chapitre 1 : généralités 3 Typiquement, un médicament stérile ne contient aucun micro-organisme viable et doit être apyrogène. La présence de pyrogènes peut provoquer une réaction fébrile chez l'homme. Toute condition qui permet la croissance bactérienne devrait être évitée dans le procédé de fabrication. Ce système comprend des mesures qui réduisent au minimum le risque de contamination par des microorganismes et des particules. Ce chapitre contient un aperçu sur la production des médicaments injectables, et les exigences générales BPF sur la fabrication des médicaments à administration parentérale [3] I. LES MEDICAMENTS STERILES INJECTABLES 1- Définition: D’après la pharmacopée européenne, les préparations parentérales sont stériles, destinées à être injectées, perfusées ou implantées dans le corps humain ou animal. 2- Qualités requises des préparations parentérales: Les modes et les voies d'administration des préparations parentérales sont à l'origine des qualités requises par la pharmacopée. * pour toutes les préparations: la stérilité et l'absence de toute substances pyrogènes et/ou d'endotoxines bactriennes. *pour les solutions: la limpidité c’est-à-dire l’absence des particules viables, soit à l'œil nue, soit au moyen de systèmes de grossissement courants. *d'autres qualités doivent être obtenues: pour toutes les préparations, l'isotonie au sang et un pH voisin du pH plasmatique. 3- Intérêt des voies parentérales: Les voies parentérales permettent: • la rapidité d’action et d’absorption du principe actif, • l’administration de produits non absorbables par d’autres voies, • l’obtention de la biodisponibilité maximale, • l’administration des substances à faible durée d’action et faible marge de sécurité, • l’apport massif de liquides [4] Chapitre 1 : généralités 4 4- Principales voies d'administration: Les principales voies d’administration de ces types de médicaments: • la voie hypodermique • Intradermique ; • Intramusculaire ; • Intraveineuse ; • Intraartérielle ; • Intrarachidienne et, Intracardiaque ;[2]. 5- Classification des préparations parentérales Les classes de préparation parentérales sont définies dans la pharmacopée européenne comme suite: *les préparations unidoses, les préparations multidoses,[5]. , les préparations pour perfusion, les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion, les poudres pour injection ou pour perfusion: substances, les gels injectables, les implants [4]. II. PRODUCTION DES MEDICAMENTS INJECTABLES Les médicaments injectables sont préparés par méthodes visant à uploads/Industriel/ type.pdf