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République française GUIDE DES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION Décision du Dire

République française GUIDE DES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION Décision du Directeur général de l’ANSM du 29 décembre 2015, modifiée par la décision du 30 décembre 2016 1 Décision du 29 décembre 2015 relative aux bonnes pratiques de fabrication Journal officiel de la République française du 29 janvier 2016, texte 34 sur 188. (NOR : AFSM1600529S) Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), Vu l’article 47 de la directive 2001/82/CE et la directive 2001/83/CE du Parlement et du Conseil du 6 novembre 2001, modifiée par la directive 2011/62/UE, instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage vétérinaire et un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, ensemble le guide des bonnes pratiques de fabrication publié par la Commission européenne ; Vu la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et lignes directrices de fabrication concernant les médicaments à usage humain et les médicaments expérimentaux à usage humain ; Vu le code de la santé publique, et notamment les articles L.5121-5, L.5124-1, L.5138-1, L.5138- 3, R.5124-1 et R.5138-1 et suivants ; Vu l’avis de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail en date du 14 septembre 2015 ; Considérant la publication par la Commission européenne de nouveaux chapitres au guide européen des bonnes pratiques et notamment les chapitres 3, 5, 6 et 8 ; Considérant les modifications successives apportées aux principes de bonnes pratiques de fabrication depuis l’intervention de la décision du 4 décembre 2013 ; Considérant qu’afin d’améliorer la lisibilité de ces principes et de faciliter leur connaissance et leur bonne application par les opérateurs, il y a lieu d’intégrer dans un document unique l’ensemble de ces modifications en reprenant la présentation du guide européen de bonnes pratiques de fabrication (GMP) tel que publié par la commission européenne, Décide : Art. 1er. - Les principes des bonnes pratiques de fabrication sont définis en conformité avec les dispositions annexées à la présente décision. Art. 2 - Les principes de bonnes pratiques de fabrication de la partie I, tels qu’annexés à la présente décision, sont applicables aux établissements pharmaceutiques mentionnés à l’article L.5124-1 du code de la santé publique. Ils s’appliquent également aux opérations d’approvisionnement, de conditionnement, d’étiquetage et de stockage de médicaments expérimentaux réalisées par les pharmaciens des lieux de recherches autorisés pour ces opérations au titre du troisième alinéa de l’article L.1121-13 du même code. Art. 3. - Les principes de bonnes pratiques de fabrication de la partie II, tels qu’annexés à la présente décision, sont applicables aux établissements mentionnés à l’article L.5138-1 du code de la santé publique, se livrant à la fabrication des substances actives entrant dans la composition des médicaments, y compris lorsqu’il s’agit de reconditionnement et de réétiquetage en vue de leur distribution. Art. 4. - La partie III, telle qu’annexée à la présente décision, recueille un ensemble de guides destinés à clarifier les attentes des autorités sanitaires en matière de fabrication de médicaments. Ces modèles de documents ont un caractère informatif. Art. 5. - La nouvelle annexe figurant après la partie III est applicable aux établissements et activités mentionnées aux articles 2 et 3 ; Art. 6. - La décision du 4 décembre 2013 relative aux bonnes pratiques de fabrication est abrogée. Art. 7. - Le directeur de l’inspection est chargé de l’exécution de la présente décision, qui sera publiée au Journal officiel de la République française. Fait, le 29 décembre 2015 D. MARTIN 2 Décision du 30 décembre 2016 relative aux bonnes pratiques de fabrication Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), Vu la directive 2001/82/CE et la directive 2001/83/CE du Parlement et du Conseil du 6 novembre 2001, modifiée par la directive 2011/62/UE, instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage vétérinaire et un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, ensemble le guide des bonnes pratiques de fabrication publié par la Commission européenne ; Vu le code de la santé publique (CSP), et notamment les articles L. 5125-1 et L.5138-1 et suivants ; Vu la décision du 29 décembre 2015 relative aux bonnes pratiques de fabrication ; Vu l’avis de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail en date du 16 août 2016 ; Considérant la publication par la Commission européenne de nouvelles annexes au guide européen des bonnes pratiques de fabrication ainsi que des lignes directrices relatives à l’évaluation formalisée du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients utilisés dans les médicaments à usage humain. Décide : Art. 1er. – Les lignes directrices particulières n°15 et 16 intitulées « Qualification et validation » et «Certification par une personne qualifiée et libération des lots » figurant dans la partie « Annexes » du guide de bonnes pratiques de fabrication telle qu’issue de la décision du 29 décembre 2015 susvisée sont remplacées par les annexes n°15 et 16 telles qu’annexées à la présente décision. Art. 2. – Il est inséré en partie III de ce même guide, après les « Exigences internationales harmonisées pour la certification d’un lot », les lignes directrices du 19 mars 2015 relatives à l’évaluation formalisée du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients utilisés dans les médicaments à usage humain, telles qu’annexées à la présente décision. Art. 3. − Le directeur de l’inspection est chargé de l’exécution de la présente décision, qui sera publiée sur le site internet de l’ANSM. Fait, le 30 décembre 2016 D. MARTIN 3 TABLE DES MATIERES PARTIE I BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN 7 PREAMBULE INTRODUCTION CHAPITRE 1 : SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE CHAPITRE 2 : PERSONNEL CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATÉRIEL CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION CHAPITRE 5 : PRODUCTION CHAPITRE 6 : CONTRÔLE DE LA QUALITÉ CHAPITRE 7 : ACTIVITES EXTERNALISEES CHAPITRE 8 : RÉCLAMATIONS, DEFAUTS QUALITE ET RAPPELS DE MÉDICAMENTS CHAPITRE 9 : AUTO-INSPECTION 8 9 11 17 22 26 34 44 50 52 57 PARTIE II BONNES PRATIQUES DE FABRICATION POUR LES SUBSTANCES ACTIVES UTILISEES COMME MATIERES PREMIERES DANS LES MEDICAMENTS 1. Introduction 2. Management de la qualité 3. Personnel 4. Bâtiments et installations 5. Equipements de fabrication 6. Documentation et enregistrements 7. Gestion des matières 8. Production et contrôles en cours de procédé 9. Conditionnement et étiquetage d’identification des substances actives et des intermédiaires 10. Stockage et distribution 11. Contrôles en laboratoire 12. Validation 13. Maîtrise des modifications 14. Refus et réutilisation des matières 15. Réclamations et rappels 16. Fabricants sous contrat (incluant les laboratoires) 17. Agents, courtiers, negociants, distributeurs, reconditionneurs et réétiqueteurs 18. Dispositions spécifiques pour les substances actives fabriquées par culture cellulaire / fermentation 19. Substances actives utilisées en essais cliniques 20. Glossaire 58 59 62 65 66 69 72 76 78 81 83 84 87 91 92 94 95 96 98 101 103 4 PARTIE III DOCUMENTS RELATIFS AUX BONNES PRATIQUES DE FABRICATION 108 GESTION DU RISQUE QUALITE (ICH Q9) Préambule 1. Introduction 2. Champs d’application 3. Principes de la gestion du risque qualité 4. Processus général de gestion du risque qualité 5. Méthodologie de gestion du risque 6. Intégration de la gestion du risque qualité aux activités de l’industrie et de la réglementation 7. Définitions 8. Références SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE (ICH Q10) Préambule 1. Système qualité pharmaceutique 2. Responsabilité de la direction 3. Amélioration continue des performances du procédé et de la qualité du produit 4. Amélioration continue du systeme qualité pharmaceutique 5. Glossaire EXIGENCES INTERNATIONALES HARMONISEES POUR LA CERTIFICATION D’UN LOT LIGNES DIRECTRICES DU 19 MARS 2015 RELATIVES A L’EVALUATION FORMALISEE DU RISQUE VISANT A DETERMINER LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION APPROPRIEES POUR LES EXCIPIENTS UTILISES DANS LES MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN 109 109 110 111 111 111 115 116 117 119 129 129 130 133 135 146 141 146 150 ANNEXES (Lignes directrices particulières) 154 LD.1. FABRICATION DES MÉDICAMENTS STÉRILES ANNEXE 2 FABRICATION DES SUBSTANCES ACTIVES ET DES MEDICAMENTS BIOLOGIQUES A USAGE HUMAIN LD.3. FABRICATION DES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES LD.4 et LD 5 (Sans objet) ANNEXE 6 FABRICATION DES GAZ MEDICINAUX ANNEXE 7 FABRICATION DES MÉDICAMENTS À BASE DE PLANTES LD.8. ÉCHANTILLONNAGE DES MATIÈRES PREMIÈRES ET DES ARTICLES DE CONDITIONNEMENT LD.9. LIQUIDES, CRÈMES ET POMMADES 155 172 199 206 217 222 224 5 LD.10. FABRICATION DE PRÉPARATIONS PRESSURISÉES EN AÉROSOL A INHALER PRÉSENTÉES EN RÉCIPIENTS MUNIS D’UNE VALVE DOSEUSE ANNEXE 11 SYSTÈMES INFORMATISÉS LD.12. UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION DES MÉDICAMENTS LD.13. FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPÉRIMENTAUX ANNEXE 14 FABRICATION DES MÉDICAMENTS DÉRIVÉS DU SANG OU DU PLASMA HUMAINS ANNEXE 15 QUALIFICATION ET VALIDATION ANNEXE 16 CERTIFICATION PAR UNE PERSONNE QUALIFIÉE ET LIBÉRATION DES LOTS LD.17. LIBÉRATION PARAMÉTRIQUE LD.18 (Sans objet) LD.19. ÉCHANTILLON DE RÉFÉRENCE ET ÉCHANTILLON MODÈLE GLOSSAIRE 225 227 232 238 260 273 288 300 303 308 6 PARTIE I BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN 7 PRÉAMBULE La directive 2003/94/CE de la Commission européenne du 8 octobre 2003 a établi les principes et lignes directrices uploads/Industriel/bpf-2016-pdf.pdf