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See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/285745781 Validation interne des méthodes d'analyse Article · January 2001 CITATIONS 41 READS 8,903 1 author: Some of the authors of this publication are also working on these related projects: Method validation & Uncertainty View project Max H. Feinberg 45 PUBLICATIONS 326 CITATIONS SEE PROFILE All content following this page was uploaded by Max H. Feinberg on 12 June 2018. The user has requested enhancement of the downloaded file. Toute reproduction sans autorisation du Centre français d’exploitation du droit de copie est strictement interdite. © Techniques de l’Ingénieur, traité Analyse et Caractérisation P 224 − 1 Validation interne des méthodes d’analyse par Max FEINBERG Docteur ès sciences Directeur de recherche à l’Institut national de la recherche agronomique (INRA) – Laboratoire de chimie analytique Professeur à l’Institut national agronomique Paris-Grignon (INAPG) vec la mise en place des systèmes d’assurance qualité dans les laboratoires, la validation des méthodes d’analyse est aujourd’hui un objectif important. Elle est souvent perçue comme une contrainte car elle fait appel à des démarches statistiques mal maîtrisées par les analystes. Il faut regretter cette attitude car, le laboratoire a tout à gagner en utilisant des méthodes qui fournissent des résul- tats dans lesquels leurs « clients » peuvent avoir conﬁance. C’est une consé- quence du passage de méthodes d’analyse qualitatives à des méthodes quantitatives. Ainsi, trop souvent on associe l’achat d’un nouvel appareil plus « performant » à un progrès, sans se soucier si cette performance est réelle au niveau du rendu du résultat. C’est pourquoi, il existe encore de nombreuses zones d’ombre dans la déﬁni- tion, et en conséquence l’évaluation, des critères de performance des méthodes. 1. Qualité des méthodes d’analyse.......................................................... P 224 – 3 1.1 Logique de l’assurance qualité................................................................... — 3 1.2 Organisation de la traçabilité des mesures............................................... — 3 2. Principes de validation d’une méthode............................................. — 5 2.1 Objectifs et moyens..................................................................................... — 5 2.2 Cycle de vie d’une méthode d’analyse ...................................................... — 5 2.3 Critères de validation .................................................................................. — 6 3. Méthodes statistiques de validation .................................................. — 7 3.1 Caractéristiques d’étalonnage.................................................................... — 7 3.2 Limites de détection et de quantiﬁcation .................................................. — 8 3.3 Recherche des limites du domaine de linéarité........................................ — 9 3.4 Contrôle de la qualité d’un étalonnage...................................................... — 10 3.5 Incertitude, ﬁdélité et justesse.................................................................... — 11 3.6 Capacité de mesure..................................................................................... — 15 3.7 Justesse d’une méthode............................................................................. — 15 3.8 Spéciﬁcité..................................................................................................... — 17 3.9 Robustesse................................................................................................... — 18 3.10 Cartes de contrôle........................................................................................ — 19 4. Procédures formalisées de validation des méthodes.................... — 20 4.1 Guides pour l’industrie pharmaceutique................................................... — 20 4.2 Normes......................................................................................................... — 20 5. Informatisation des calculs................................................................... — 21 6. Conclusion ................................................................................................. — 23 Pour en savoir plus........................................................................................... Doc. P 224 A VALIDATION INTERNE DES MÉTHODES D’ANALYSE ___________________________________________________________________________________________ Toute reproduction sans autorisation du Centre français d’exploitation du droit de copie est strictement interdite. P 224 − 2 © Techniques de l’Ingénieur, traité Analyse et Caractérisation Le meilleur exemple est celui de la limite de détection qui est abondamment employé (en particulier par les constructeurs d’appareils) alors qu’il existe plu- sieurs dizaines de mode de calcul qui conduisent tous sur des valeurs diffé- rentes. Ces critères soulèvent aussi des problèmes statistiques complexes qui n’ont pas toujours reçu de solutions satisfaisantes. C’est aux analystes qu’il incombe de poser correctement ces questions aﬁn d’obtenir des réponses clai- res. C’est pourquoi, nous pensons que la normalisation des modes de calcul des critères de validation des méthodes représente une approche qui, à l’heure actuelle, permettra de mieux poser ces problèmes. Principales notations Symbole Définition a0 blanc-ordonnée à l’origine de la droite de régression a1 sensibilité-pente de la droite de régression b0 ordonnée à l’origine de la droite d’ajouts b1 pente de la droite d’ajouts Ce concentration corrigée d’échantillon CV coefficient de variation di différence des moyennes entre une méthode alternative et une méthode de référence e bruit de fond, résidu p nombre de solutions étalons r coefficient de corrélation r limite de répétabilité ou répétabilité r teneur retrouvée R limite de reproductibilité ou reproductibilité se écart-type résiduel estimateur de la variance résiduelle écart-type de a0 écart-type de a1 variance du blanc a0 variance de la sensibilité a1 SCE Somme des Carrés des Écarts à la moyenne SCEx = se 2 sa0 sa1 sa0 2 sa1 2 xi x – ( ) 2 i ∑ SPE Somme des Produits des Écarts aux moyennes SPExy = v teneur ajoutée w teneur après ajout x concentration de la solution x teneur avant ajout moyenne des xi y réponse instrumentale mesurée moyenne sur les i et j de yij moyenne des valeurs yij sur les répétitions j valeur théorique de la réponse εij erreur expérimentale θ1 valeur vraie de a1 θ2 valeur vraie de a0 Liste des indices 0 ordonnée à l’origine LD limite de détection 1 pente NC niveau critique Hor Horwitz bl blanc Lim limite LQ limite de quantification Principales notations Symbole Définition xi x – ( ) yi y – ( ) i ∑ x y y i yi ˆ __________________________________________________________________________________________ VALIDATION INTERNE DES MÉTHODES D’ANALYSE Toute reproduction sans autorisation du Centre français d’exploitation du droit de copie est strictement interdite. © Techniques de l’Ingénieur, traité Analyse et Caractérisation P 224 − 3 1. Qualité des méthodes d’analyse Le lecteur pourra se reporter aux articles suivants : — Qualité et assurance qualité en chimie analytique [P 280] ; — Matériaux de référence [P 240]. 1.1 Logique de l’assurance qualité La qualité d’une analyse n’existe pas dans l’absolu mais se déﬁnit à partir des besoins explicites ou implicites des utilisateurs ou des clients du laboratoire. Elle s’exprime donc à plusieurs niveaux. I La qualité métrologique. Un besoin évident est que le résultat soit juste et qu’il reﬂète exactement le contenu de l’échantillon. À travers cette exigence de justesse, il apparaît qu’il faut mettre en place des systèmes de contrôle assurés par des structures indépen- dantes du laboratoire. I La qualité technique ou de capacité de mesure. Les analyses sont faites pour prendre des décisions, il faut donc que la ﬁdélité de la méthode soit adaptée au type d’échantillon à contrôler. I La qualité commerciale. C’est une exigence de rapidité dans la fourniture du résultat et une recherche de prestations au coût le plus faible possible. I La qualité d’usage social. Ce dernier besoin s’est exprimé à la suite de considérations d’hygiène et de sécurité. Ainsi, on peut exi- ger l’innocuité d’une technique vis-à-vis de l’utilisateur ou de l’envi- ronnement. Pour être sûr d’atteindre ces objectifs, une logique commune a servi à élaborer les différents modèles et référentiels d’assurance de la qualité. En effet, leur but ﬁnal est de mettre en place et de faire fonctionner un système qui garantisse au client les différents niveaux de qualité du résultat d’analyse. Il faut donc que les diffé- rentes opérations qui ont permis de produire le résultat soient iden- tiﬁables à tout moment : elles doivent être traçables. La ﬁgure 1 schématise la logique des systèmes d’assurance qualité. Par déﬁnition, le point de départ est le besoin du client. Pour être opérationnel celui-ci doit être traduit sous la forme de spéciﬁcations techniques propres, comme : une limite de détection, un temps de réponse ou un domaine d’application. Ensuite, le laboratoire pourra mettre en œuvre des moyens techniques (les instruments et les réactifs) et un mode opératoire (la procédure) qui permettront d’atteindre ces spéciﬁcations. Enﬁn, pour être, parfaitement sûr que les spéciﬁcations sont atteintes, il faut valider la procédure, c’est-à- dire apporter les preuves formelles que les résultats sont conformes aux objectifs. Sur la ﬁgure 1 apparaissent deux opérations qui étaient générale- ment peu prises en compte dans les laboratoires, à savoir la docu- mentation et l’archivage. En effet, l’assurance de la qualité exige qu’à tout moment on puisse retrouver les éléments qui ont servi à la production d’un résultat : numéros de lot des réactifs, données d’étalonnage, conditions de fonctionnement des appareils… C’est ce qu’on appelle la traçabilité des mesures. Cette nouvelle organisation du travail des laboratoires peut avoir des conséquences techniques intéressantes car elle montre qu’il n’est pas toujours nécessaire d’appliquer une méthode sophisti- quée et onéreuse pour répondre correctement à une demande. Ainsi, à partir des spéciﬁcations, le laboratoire doit pouvoir établir les moyens analytiques optimaux à utiliser. Une autre conséquence de la logique qualité est de considérer que la production des résultats d’analyse implique trois acteurs : un producteur et un client mais aussi un organisme de contrôle qui intervient pour vériﬁer que la logique qualité est bien respectée. Son rôle est particulièrement net dans les domaines de la traçabilité et de la métrologie. 1.2 Organisation de la traçabilité des mesures Établir la traçabilité consiste à fournir à tout moment les informa- tions et les documents qui permettent de savoir comment un résul- tat a été obtenu. On doit pouvoir remonter de proche en proche et sans interruption jusqu’à des systèmes d’étalonnage qui auront été certiﬁés par des organismes ofﬁciels. Ainsi, tout équipement utilisé pour effectuer des essais ou des étalonnages doit être étalonné ou vériﬁé avant d’être mis en uploads/Management/ validation-interne-des-methodes-d-x27-analyse-january-2001.pdf