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1 Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Validation des mé

1 Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Validation des méthodes analytiques Cadre réglementaire Normes et recommandations UNIVERSITE DE LIEGE Lyon 7 octobre 2003 Ph. Hubert, P. Chiap, J. Crommen Laboratoire d ’Analyse des Médicaments, Université de Liège, Belgique B. Boulanger, W. Dewé E. Lilly , Centre de recherche, Belgique Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Textes réglementaires UNIVERSITE DE LIEGE Lyon 7 octobre 2003 Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Validation des méthodes analytiques - Historique (USA) è Pharmacopeial Forum - current concept for the validation of compendial assays (1986 + Current revision) è Federal Code of Regulations - Guidelines for submitting samples and analytical data for method evaluation (21CFR 10.90, 1987) è Pharmacopeial Forum - Validation of compendial assays - Guidelines (1988) USP XXI (1989) and XXII (1990) è FDA:Center for Drug Evaluation and research - Validation of chromatographic methods - Reviewer guidance (1994) è ICH-Q2A / ICH-Q2B: Validation of analytical procedures : definitions and terminology/ methodology(1995) è FDA - CDER Draft - Analytical procedure and method validation (2000) Validation Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Validation è Note explicative CEE (III-844-87, 1989) è Commission SFSTP - Guide de validation des méthodes analytiques (1992) Protocole expérimental è Groupe d'experts de la Pharmacopée Européenne è Directive 2002/657/EC (SANCO) complément à la directive 96/23/EC au sujet des performances des méthodes analytiques et à l’interprétation des résultats (09/2002) è ISO 5725 ... Validation des méthodes analytiques - Historique (CEE) Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Validation des méthodes Bioanalytiques - Historique Validation - Testing laboratory act (Nouvelle Zélande - 1972) - Note explicative de la Commission des CE (1989) èConférencede Washington (Arlington) (1990) - Conférence de Barcelone (1992) - Conférence de Munich (1994) - Commission SFSTP (1997) - Conférence de Washington (2000) - AAPS, Indianapolis (2000) - FDA, Bioanalytical Method Validation (2001) - Bioval, Londres (02/2002) Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Validation Bonnes pratiques de Laboratoire Harmonisation – Laboratoire souhaite obtenir un label de qualité, accepté par tous, garantissant la conformité d'un résultat aux normes internationales (ISO 17025) – Laboratoire doit être capable à tout moment de décrire l'obtention d'un résultat et de justifier sa validité (SOP) – Les règles de validation sont définies dans les différentes directives (Normes, guides, etc.) et doivent donc être appliquées. Le laboratoire dispose donc d'un "outil" (aussi flou soit-il…) 2 Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Validation (Harmonisation) è Pharmaceutique : ICH (1995) International Conference on Harmonisation - Texte ICH (Q2A) : “terminology and definition” - Texte ICH (Q2B) : “methodology” è Autres secteurs : ISO 57025... - Directive 2002/657/EC (SANCO) au sujet des performances des méthodes analytiques et à l’interprétation des résultats (09/2002) - Guide SFSTP 2003 (Harmonisation) Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Différents types d ’essai • Identification • Essai de pureté • Dosage • Dosage pharmaceutique • Dosage biopharmaceutique ICH Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Différents types d ’essai Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Essai d’identification Identification Les identifications ont pour objet de confirmer l’identité d’une substance à analyser contenue dans un échantillon. Cet objectif est généralement réalisé par comparaison de l’échantillon et d’un matériel de référence pour une certaine propriété (ex: temps de rétention, spectre, etc). Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Essai de Pureté Pureté Les essais de pureté peuvent être soit: • Essais quantitatifs; • Essais limites. L’essai doit refléter avec exactitudeles caractéristiques de pureté de l’échantillon. Les critères de validation sont différents selon le cas. Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Dosage Dosage • Pharmaceutique • Biopharmaceutique A pour objet de mesurer la quantité de substance à analyser contenue dans un échantillon donné. Les critères de validation sont différents selon le cas. Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Critères de validation (ICH) Type de tests Caract éristiques Dosage Impuretés Identification Dosage bioanalyse Quantitatif Essais limites Exactitude Fidélité répétabilité Fidélité fidélité interm édiaire Spécificité Sélectivité Limite de détection Limite de quantification Linéarité Intervalle de mesure Robustesse Fonction de réponse Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Critères de validation UNIVERSITE DE LIEGE Lyon 7 octobre 2003 Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Validation des méthodes analytiques CRITERES DE VALIDATION • Critères usuels – Spécificité-Sélectivité – Fonction de réponse – Linéarité – Intervalle de mesure – Exactitude – Fidélité (répétabilité, fidélité intermédiaire) – Seuil de quantification – Seuil de détection 3 Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Linéarité Linéarité (ICH - PE) La linéarité d’une procédure analytique est sa capacité, à l'intérieur de l'intervalle de dosage, à fournir des résultats directement proportionnelsà la concentration (quantité) en substance présente dans l'échantillon. Résultats Concentration Linéarité requise Linéarité è Concentration = quantité introduite è Résultat = quantité mesurée Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Fonction de réponse La fonction de réponse traduit à l'intérieurde l'intervalle de dosage, la relation existant entre la réponse et la concentration en substance à examiner dans l'échantillon. Réponse Concentration Réponse Concentration Fonction linéaire Fonction non-linéaire Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Linéarité ICH “La linéarité doit être établie sur tout l’intervalle de mesure.” “Il faut analyser les résultats par des méthodes statistiques appropriées” “Possibilité dans certains cas d’appliquer une transformation mathématique” Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Linéarité ICH - Confusion ! “La linéarité peut être évaluée par un examen visuel du graphique des réponses en fonction de la concentration…….” Il peut être nécessaire dans certains cas, pour obtenir une relation linéaire entre les résultats du dosage et la concentration, d’appliquer une transformation mathématique aux résultats d’essai avant d’effectuerl’analyse de régression” (???… !!!). Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Fonction de réponse - Linéarité Laboratoire d’ Analyse des Médicaments Université de Liège Fonction de réponse La fonction de réponse d'une procédure d'analyse traduit, à l'intérieur de l’intervalle de dosage, la relation existant entre la réponse (signal) et la concentration (quantité) en substance à examiner dans l'échantillon. La fonction de réponse monotone la plus simple qui exprime cette relation est appelée courbe de calibration. Laboratoire d’ Analyse des Médicaments Université de Liège Linéarité La linéarité d’une procédure analytique est sa capacité, à l'intérieur de l'intervalle de dosage, à fournir des résultats directement proportionnels à la concentration (quantité) en substance présente dans l'échantillon. Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Exactitude (ICH - PE) • L’exactitude d’une procédure analytique exprime l’étroitesse de l'accord entre la valeur acceptée comme conventionnellement vraie, ou comme valeur de référence, et la valeur trouvée (= valeur moyenne obtenue en appliquant la procédure d'analyse un certain nombre de fois). è Indication sur les erreurs systématiques Exactitude ISO : JUSTESSE 4 Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Fidélité (ICH - PE) • La fidélité d’une procédure analytique exprime l’étroitesse de l'accord (mesure de la dispersion) entre une série de mesures obtenue à partir de plusieurs prises d’essai d’un même échantillon homogène, dans les conditions prescrites. è Indication sur les erreurs aléatoires è 3 niveaux : - Répétabilité - Fidélité intermédiaire - Reproductibilité Fidélité Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Exactitude - Fidélité - Justesse ? Erreur Totale = Biais + Ecart-Type Erreur Totale = Erreur systématique + Erreur aléatoire Exactitude = Justesse + Fidélité Exactitude ? = Exactitude + Fidélité STAT. ICH ISO Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Fidélité - Justesse - Exactitude Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Fidélité (ISO) La fidélité exprime l’étroitesse de l’accord (degré de dispersion, coefficient de variation) entre une série de mesures provenant de multiples prises d’un même échantillon homogène ( résultats d’essais indépendants ) dans des conditions prescrites. Fidélité è Indication sur les erreurs aléatoires è 3 niveaux : - Répétabilité (intra-laboratoire) - Fidélité intermédiaire (intra -laboratoire) - Reproductibilité (inter -laboratoire) Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Justesse (ISO) La justesse exprime l’étroitesse de l'accord entre la valeur moyenne obtenue à partir d'une série de résultats d'essais et la valeur de référence qui est acceptée soit comme une valeur conventionnellement vraie, soit comme une valeur de référence acceptée (ex : standard international, standard d'une pharmacopée). è Indication sur les erreurs systématiques Justesse Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Exactitude (ISO) • Etroitesse de l'accord entre le résultat d'essai et la valeur de référence acceptée . Le terme “exactitude”, appliqué à un ensemble de résultats d'essai, implique une combinaison de composantes aléatoires et d'une erreur systématique commune ou d'une composante de biais. è Indication sur l ’erreur totale Exactitude Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Erreur totale UNIVERSITE DE LIEGE Lyon 7 octobre 2003 Laboratoire d ’ Analyse des Médicaments Université de Liège Types d’erreurs Un résultat analytique n’est jamais parfait Il est toujours entach é d’ une certaine erreur. Systématique Biais (mesure) Justesse (Notion) uploads/Management/ validation-methodes-analytique.pdf