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HAL Id: tel-01748769 https://hal.univ-lorraine.fr/tel-01748769 Submitted on 29 Mar 2018 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Extraction, identification, caractérisation des activités biologiques de flavonoïdes de Nitraria retusa et synthèse de dérivés acylés de ces molécules par voie enzymatique Jamila Hadj Salem To cite this version: Jamila Hadj Salem. Extraction, identification, caractérisation des activités biologiques de flavonoïdes de Nitraria retusa et synthèse de dérivés acylés de ces molécules par voie enzymatique. Autre. Institut National Polytechnique de Lorraine, 2009. Français. NNT : 2009INPL057N. tel-01748769 AVERTISSEMENT Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la communauté universitaire élargie. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement lors de l’utilisation de ce document. D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pénale. Contact : ddoc-theses-contact@univ-lorraine.fr LIENS Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4 Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335.2- L 335.10 http://www.cfcopies.com/V2/leg/leg_droi.php http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm INSTITUT NATIONAL POLYTECHNIQUE DE LORRAINE Ecole Nationale Supérieure d’Agronomie et des Industries Alimentaires Ecole Doctorale Ressources Procédés Produits Environnement Laboratoire des Sciences du Génie Chimique Laboratoire de Biocatalyse et des Bioprocédés THÈSE Préparée par Jamila HADJ SALEM En vue d’obtenir le grade de DOCTEUR DE L’INSTITUT NATIONAL POLYTECHNIQUE DE LORRAINE Spécialité : Procédés Biotechnologiques et Alimentaires EXTRACTION, IDENTIFICATION, CARACTERISATION DES ACTIVITES BIOLOGIQUES DE FLAVONOIDES DE NITRARIA RETUSA ET SYNTHESE DE DERIVES ACYLES DE CES MOLECULES PAR VOIE ENZYMATIQUE Soutenue publiquement le 09/10/2009 devant la commission d’examen Rapporteur Mme Fabienne GUERARD, Professeur, UFR des sciences, Brest Rapporteur M. Eric GONTIER Professeur, UFR des Sciences, Amiens Examinateur Mme Lucie COUTURIER Chef de projet R&D, Bioeurope, Anet Co-directeurs de thèse Mme Catherine HUMEAU Maître de Conférences, INPL, Nancy Mme IsabelleCHEVALOT Maître de Conférences HDR, INPL, Nancy Invité Mme Christelle HARSCOAT Chargé de recherche CNRS Nancy Directeur de thèse M. Michel FICK Professeur, INPL, Nancy REMERCIEMENTS Les travaux présentés dans cette thèse ont été menés au laboratoire des Sciences du Génie Chimique en collaboration avec le laboratoire de Biocatalyse et des Bioprocédés. Je tiens donc à remercier M. Michel Sardin, directeur du LSGC de m’avoir accueillie au sein de son laboratoire. Je remercie chaleureusement Monsieur le Professeur Michel FICK, mon directeur de thèse, et lui exprime toute mon amicale et immense reconnaissance de m’avoir accueillie dans son équipe avec gentillesse et bienveillance, ainsi que pour ses qualités pédagogiques et l’enthousiasme communicatif dont il sait faire preuve. C’est à la fois un privilège et une expérience exceptionnelle d’avoir pu bénéficier de ses conseils. Je veux également remercier Madame Isabelle CHEVALOT (MDC, HDR) et Madame Catherine HUMEAU (MDC), les deux co-directeurs de ma thèse. Merci à Isabelle pour son enthousiaste débat avec moi des idées et théories, merci pour les encouragements et les conseils techniques. Catherine m’a tout d’abord initiée au monde de biosynthèse, merci de son professionnalisme, son encadrement scientifique avisé et sa disponibilité durant ces trois années de thèse. J’exprime mes remerciements les plus sincères à Madame Christelle HARSCOAT, chargée de recherche CNRS, pour son soutien et pour le temps qu’elle a pu consacrer pour m’aider dans les analyses, l’identification et la purification des flavonoïdes qui ont fait l’objet de ce travail. Merci pour sa patience, sa collaboration et son aide à la réalisation de ce manuscrit. J'exprime ma reconnaissance aux membres de la commission d’examen, professeur Fabienne GUERARD, professeur Eric GONTIER et madame Lucie COUTURIER (Chef de projet), qui m'ont fait l’honneur de juger ce travail malgré leurs nombreuses charges. Je tiens à remercier, Fabrice BLANCHARD, Xavier FRAMBOISIER et Cédric PARIS, pour leur dynamisme et leurs compétences en techniques analytiques qu’ils m’eussent apportées et enseignées sans lesquelles ce projet n’aurait pu être mené à bien. Je remercie tout le personnel des deux laboratoires LSGC et LBB pour leur sympathie, leur aide et leur soutien sur le plan scientifique et humain Un grand merci pour mes collègues et amis au GPBA qui ont contribué par leur soutien et amitié, chacun à sa façon à la progression de mon travail dans une ambiance toujours amicale et stimulante. Un merci spécial pour le professeur Mohamed GHOUL et madame Latifa CHEBIL (MDC) pour leurs conseils, leur précieux soutien moral pendant des périodes difficiles et leur encouragements à «passer par la fenêtre quand la porte est fermée » quand rien ne marche. Je suis très reconnaissante à Madame et Mosieur GHEDIRA, Professeurs à l’univeristé de monastir, mes encadreurs en Master, de m’avoir initiée au monde pertinent de la recherche et m’avoir aidée dans le choix de la plante sur laquelle j’ai travaillé pendant le master et sur laquelle porte ce travail de thèse. Merci pour eux également de m’avoir aidée dans la recherche d’un laboratoire d’accueil en France et pour l’obtention de la bourse de coopération afin de pouvoir réaliser ma thèse à Nancy. Toutes les expréssions de reconnaissance pour mes parents qui voulaient tout le temps que je pousse mes études jusqu’au bout avec un soutien incontestable, Merci pour tout, je vous admire… Un grand merci pour mes sœurs Amna et Nejia, mon frère Abdelfatteh, pour tout l’amour qu’ils n’hésitèrent jamais à me prouver, Merci pour tout. Je remercie également les personnes qui me sont très chères et particulièrement mon amie Rim d’être toujours disponible, malgré la distance qui nous sépare, et de m’avoir accompagnée au cours de cette aventure avec toute l’attention et la fraternité, trouvant toujours les mots qu’il faut quand ça ne va pas. Finalement, un merci du fond du coeur à mon fiancé Samir qui est toujours à mes côtés, qui m'a aidée, m’a encouragée, m’a soutenue et surtout m’a supportée pendant les moments difficiles. Je dédie ce travail à la mémoire de ma belle mère LISTE DES ABREVIATIONS AAPH ABTS ADN AMVN Aq-Ext Asp ATP B. cereus BuOHF CALB CCM CDKs CHCl3F CLHP CVL DA DEDL DMAP DPPH ECHCl3 E. coli EHex ERO EtOAcF Flavo FPTase GADD Gln GS GSH GSSG His H2OF Isrh-rut LDL LME 2,2’ azobis (2 amidinopropane) dihydrochloride acide 2,2’-azinobis (3-éthylbenzthiazoline) -6- sulfonique Acide désoxyribonucléique 2,2’ azobis (2, 4-dimethylvaleronitrile) Extrait aqueux aspartate Adénosine triphosphate Bacillus cereus Buthanol fraction Lipase B de Candida antarctica Chromatographie sur couche mince Cyclin-Dependent Kinases Chloroform fraction Chromatographie liquide haute performance lipase de Chromobacterium viscosum donneur d’acyle Détecteur évaporatif à diffusion de lumière 4-Dimethylaminopyridine 1,1-Diphényl-2-picrylhydrazyle Extrait au chloroforme Escherichia coli Extrait à l’hexane Espèces réactives de l’oxygène Ethyl acetate fraction flavonoïdes Farnesyl protein transferase growth arrest and DNA damage Glutamine radical thiyl Glutathion Glutathion oxydé histidine Fraction aqueuse Isorhamnetine-3-O-rutinoside Low-density lipoprotein Leaves methanol extract logP M2B2 M. Flavus MMAE MTT NO NOS P. aeruginosa PGL PIG PI 3-kinases P. mirabilis PPA ppm rpm RMN RSA Ser SM SMn S. aureus SoxMAE TEAC THF Thr Tris Trolox VEGF XO coefficient de partage octanol/eau 2-Méthyl-2-butanol Micrococcus Flavus Maceration methanol aqueous extract (3-(4,5-diméthyl thiazol-2-yl) -2,5 diphényl tétrazolium bromide oxyde nitrique oxyde nitrique synthétase Pseudomonas aeruginosa lipase de Pseudomonas glumae P53-Inducible Gene 3 Phosphoinositide 3-kinases Pseudomonas mirabilis acide phénylpropionique Partie par million Rotation par minute Résonance magnétique nucléaire relation structure-activité sérine Spectrométrie de masse Spectrométrie de masse par fragmentation (n : niveaux de fragmentation) Staphylococcus aureus Soxhlet methanol aqueous extract Trolox equivalent antioxydant capacity Tétrahydrofurane Thréonine trishydroxyméthylaminométhane 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid Facteur Vasculaire Endothélial de Croissance xanthine oxydase SOMMAIRE INTRODUCTION GENERALE -------------------------------------------------------------------------------------------1 CHAPITRE I. ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE -------------------------------------------------------------------------5 1. DESCRIPTION BOTANIQUE DE NITRARIA RETUSA----------------------------------------------------------5 1.1. TAXONOMIE -------------------------------------------------------------------------------------------------------------5 1.2. MORPHOLOGIE DE NITRARIA RETUSA----------------------------------------------------------------------------------6 1.3. LOCALISATION GEOGRAPHIQUE---------------------------------------------------------------------------------------7 2. UTILISATION TRADITIONNELLE DE NITRARIA RETUSA -----------------------------------------------------------------8 3. ETUDES CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES DE NITRARIA RETUSA ----------------------------------------9 3.1. FLAVONOÏDES DE NITRARIA RETUSA-----------------------------------------------------------------------------------9 3.2. ACTIVITE ANTIDIABETIQUE DE NITRARIA RETUSA ----------------------------------------------------------------- 10 4. ETUDE CHIMIQUE ET BIOLOGIQUE D’AUTRES ESPECES DU GENRE NITRARIA : EXEMPLE DE N. TANGUTORUM----------------------------------------------------------------------------------------------------- 10 4.1. COMPOSITION CHIMIQUE DE NITRARIA TANGUTORUM------------------------------------------------------------- 10 4.2. ACTIVITE CYTOTOXIQUE D’UN FLAVONE DE NITRARIA TANGUTORUM ------------------------------------------ 11 4.3. ACTIVITE ANTIPROLIFERATIVE DE L’ALCALOÏDE TANGUTORINE------------------------------------------------ 11 5. STRESS OXYDANT----------------------------------------------------------------------------------------------------- 12 5.1. ORIGINE ET DANGERS DES RADICAUX LIBRES --------------------------------------------------------------------- 12 5.2. LES SYSTEMES DE DEFENSE CONTRE L’OXYDATION -------------------------------------------------------------- 14 5.2.1. Les antioxydants liposolubles--------------------------------------------------------------------------------- 15 5.2.2. Les antioxydants hydrosolubles ------------------------------------------------------------------------------ 17 5.2.3. Les antioxydants polyphénoliques --------------------------------------------------------------------------- 18 6. LES POLYPHENOLS--------------------------------------------------------------------------------------------------- 19 6.1. ROLE PHYSIOLOGIQUE DES COMPOSES PHENOLIQUES ------------------------------------------------------------ 21 6.2. LES FLAVONOÏDES---------------------------------------------------------------------------------------------------- 22 6.2.1. Définition-------------------------------------------------------------------------------------------------------- 22 6.2.2. Biosynthèse des flavonoïdes ---------------------------------------------------------------------------------- 23 6.2.3. Intérêt biologique des flavonoïdes --------------------------------------------------------------------------- 26 6.2.4. Activité antioxydante des flavonoïdes ----------------------------------------------------------------------- 28 6.2.5. Relations structure-activités de flavonoïdes ---------------------------------------------------------------- 39 6.2.6. Propriétés anticancéreuses (et/ou de prévention des cancers) de flavonoïdes------------------------- 42 6.2.7. Biodisponibilité des flavonoïdes------------------------------------------------------------------------------ 52 7. ACYLATION DES FLAVONOÏDES -------------------------------------------------------------------------------- 58 7.1. ACYLATION CHIMIQUE DES FLAVONOÏDES------------------------------------------------------------------------- 59 7.2. ACYLATION CHIMIO-ENZYMATIQUE-------------------------------------------------------------------------------- 62 7.3. ACYLATION ENZYMATIQUE------------------------------------------------------------------------------------------ 63 7.3.1. Les enzymes utilisées dans la uploads/Science et Technologie/ 2009-hadj-salem-j.pdf