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Cours n 1 : Pharmacogénétique et pharmacogénomique : Pharmacologie C’est l’étud

Cours n 1 : Pharmacogénétique et pharmacogénomique : Pharmacologie C’est l’étude du devenir du médicament dans l’organisme depuis sa prise par le malade jusqu’au a son effet thérapeutique puis son élimination. C’est la science qui étudie les interactions des médicaments avec l’organisme . La notion de médicament est précisément définie en France par l'article L5111-1 du code de la sante publique : « On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladie humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologique » . Les études de Garrod en 1902 sur l'alcaptonurie et la phénylcétonurie lui indiquaient qu'il existait une personnalité biochimique humaine. Haldane a résumé son point de vue en 1949 en déclarant: «Il est avantageux pour une espèce d'être biochimiquement diversifiée. Car les espèces biochimiquement diverses contiendront au moins quelques membres capables de résister à toute peste particulière. " En 1943, Savin et Glick ont remarqué un manque génétique d'atropine esterase chez certains lapins; Ces animaux sont morts en mangeant des feuilles de belladone, alors que la plupart des lapins n'ont pas été touchés. 1. Définition de la pharmacogénétique : La pharmacogénétique, une division de la pharmacologie (étudie les mécanismes d'interaction entre une substance active et l‘organisme). Créée par Vogel en 1959, elle est un aspect spécifique de la génétique biochimique. C’est l'étude de l’influence du génotype sur la variabilité de la réponse à un traitement médicamenteux . En présence d’une dose standard de médicament, certains individus vont s’éloigner de la réponse attendue, en présentant soit une diminution ou une absence d’efficacité soit des effets indésirables ou une toxicité. Ce domaine de la pharmacologie est actuellement en grand développement car il permettrait d'adapter les traitements thérapeutiques selon des nouveaux critères, mesurés directement à partir du génome. 2. Causes et variabilité : • La variabilité interindividuelle peut être liée à • Des états physiologiques particuliers : nouveau-nés, femmes enceintes, grand âge • Des maladies : insuffisance rénale, insuffisance hépatique • Des facteurs environnementaux : tabagisme, alimentation • Des facteurs génétiques 3. Influence du génotype De nombreux polymorphisme (du πολλοί (polloí) = « différent » et μορφος (morphos) = « forme ») génétiques sont décrits, ils affectent les gènes, • Par exemple: Le cytochrome P450 2D6, la majorité des individus présentent un métabolisme rapide (activité enzymatique normale), ce sont des métaboliseurs rapides. Certains individus qui présentent un métabolisme lent (défaut ou absence d’activité de l’enzyme) sont métaboliseurs lents, À l'inverse certains autres individus présentant un métabolisme ultra-rapide (activité enzymatique excessive) sont des métaboliseurs ultrarapides. Par exemple la codéine pour être efficace contre une douleur modérée doit être transformée en morphine par le cytochrome P450 2D6. Les individus dont l’activité de cette enzyme est réduite ou nulle ne ressentent aucune analgésie. Alors que ceux dont l’activité est excessive présentent des effets indésirables. La pharmacogénomique : La Pharmacogénomique est une descendance récente de la pharmacogénétique. La pharmacogénomique a pour objet l’étude des effets des médicaments sur le génome humain. Non seulement les gènes peuvent affecter l'action du médicament, mais les médicaments peuvent affecter la fonction des gènes. L'espoir est d'optimiser l'efficacité des médicaments, de minimiser les réactions indésirables aux médicaments et de faciliter la découverte, le développement et l'approbation des médicaments. Les buts de la Pharmacogénomique • But 1: Création d'une base pour la médecine personnalisée Des études menées dans des hôpitaux américains ont suggéré que 6,7% des patients avaient des effets indésirables graves et 0,32% des réactions médicamenteuses mortelles. Cette dernière cause environ 100 000 décès par an aux États- Unis. De nombreux chercheurs espèrent que les réactions indésirables ou les échecs thérapeutiques seront éliminés par l'introduction de la médecine personnalisée, ce qui signifie que le médicament à administrer à un patient sera déterminé par les gènes du patient. Le génome humain contient approximativement 3 milliards de paires de bases, et les SNPs se produisent en moyenne dans environ 1 pour 1000 bases; Ainsi, ils provoquent la variation génétique de beaucoup de protéines humaines. Ces variants sont des objets d'étude importants parce que les individus humains diffèrent généralement les uns des autres par moins de 1% de leurs gènes; Ainsi, les SNP sont importants. • But 2: Médicaments affectant l'expression génétique Pour qu'un gène forme une protéine, son ADN doit être converti en ARN, qui agit dans un ribosome. Diverses études ont montré que la quantité d'ARN peut varier, indiquant une variation fonctionnelle du gène, quantifiée en terme d'expression génique. Nous savons maintenant que l'interaction génique peut signifier qu'un gène affecte l'expression et la fonction d'autres gènes. En outre, l'expression génique peut être modifiée par des hormones, par une maladie, par des aliments ou par des médicaments. • But 3: Identification de nouveaux cibles pour les médicaments futurs Les maladies courantes sont habituellement causées par une action combinée de plusieurs ou de nombreux gènes, en plus des influences environnementales. On peut chercher un produit chimique qui cible ce gène ou son produit protéique; Ce produit chimique peut alors devenir un médicament qui aide à combattre la maladie. Ce type d'effort a été appelé une recherche de «cibles médicamenteuses» Elle explique pourquoi un médicament donné peut guérir la maladie seulement chez certaines personnes. Les études génomiques qui disent à l'avance quelle personne peut bénéficier d’un médicament font partie de la médecine personnalisée. Cours :03 : Drug screening 1) Les études pré-cliniques ou non-cliniques : Consistent à évaluer en laboratoire l’efficacité et la sécurité d’emploi potentielles du produit. L’efficacité est évaluée dans divers modèles de culture cellulaire (études in vitro) et en modèle animal (études in vivo). La toxicité potentielle du candidat-médicament, des effets indésirables attendus et des risques liés à l’utilisation constitue une part importante des études pré-cliniques. Enfin, des méthodes analytiques doivent être mises au point afin de suivre le devenir du candidat-médicament dans l’organisme. 2) Les études cliniques Les études cliniques chez l’homme sont habituellement conduites en trois phases: Phase I Phase II Phase II Phase I : Premières administration chez l’être humain sain, et comprend les études d’activité pharmacodynamique et pharmacocinétiques de tolérance et de la sécurité d’emploi (le plus souvent chez les volontaires sains). Le nombre de sujets vaux de 20 à 80 selon le médicament. Phase II • Premières essais chez le malade. • Ils comprennent les études permettant d’évaluer l’efficacité du produit, sa posologie optimale dans les essais à court terme. • Le nombre de sujet varie entre 100 et 200. Phase III • Ils portent sur un grand groupe de malades dans des conditions proches de l’utilisation future du produit. • Ils sont réalisés sous forme comparative entre aux moins 2 groupe de malades. Un groupe reçoit le placebo est sert de témoin, l’autre groupe reçoit le produit à évaluer. 1- LA NÉCESSITÉ DE LIAISON DU MÉDICAMENT À SA CIBLE : « Corpora non agunt nisi fixata » Les substances n'agissent pas si elles ne sont pas fixées. Paul Ehrlich (1854-1915, Prix Nobel 1908) • L'effet du médicament est initié par sa liaison à une macromolécule de l'organisme, ou cible moléculaire. • Très généralement une protéine cellulaire, voire extracellulaire. • Cette liaison, ou interaction entre le médicament et sa cible, implique une reconnaissance mutuelle des deux partenaires. Une affinité réciproque. • La liaison du médicament modifie les propriétés de la cible moléculaire. Il en résulte une réaction, ou réponse, de la cellule. • Cette réponse peut être plus particulièrement contractile , sécrétoire ou métabolique. Pour comprendre l'effet thérapeutique d'un médicament, il est nécessaire de connaître: • sa cible moléculaire • le fonctionnement intime de cette cible • les mécanismes biochimiques qui engendrent la réponse de la cellule. Ces mécanismes sont appelés voies de signalisation Les grandes étapes du mécanisme d'action des médicaments. Les limites du dogme de liaison du médicament à sa cible : Quelques médicaments n'interagissent pas strictement avec une cible moléculaire, Ex: • les médicaments destinés à détruire les organismes pathogènes. • les agents de modification du pH sanguin ou du pH de l'estomac. • les laxatifs osmotiques. 2. LA DIVERSITÉ DES MÉDICAMENTS ET DE LEURS CIBLES : «On entend par médicament, toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique». Article L 5111. I du Code de la Santé .Publique Combien de molécules actives commercialisées ? • Les milliers de médicaments commercialisés ne correspondent en fait qu'à près de 1 200 molécules actives. • D'origine végétale (une quarantaine) ou produites par synthèse chimique et par les techniques de biotechnologie. • Chaque année quelques nouvelles molécules actives sont mises sur le marché et d'autres sont retirées Combien de cibles moléculaires? • 1 200 molécules actives se partagent environ 330 cibles. uploads/Sante/ biotechnologie-genomique.pdf