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UNE THÉRAPIE INNOVANTE RÉCEMMENT AUTORISÉE POUR LA PRISE EN CHARGE DE PATIENTS

UNE THÉRAPIE INNOVANTE RÉCEMMENT AUTORISÉE POUR LA PRISE EN CHARGE DE PATIENTS ATTEINTS DE CERTAINES HÉMOPATHIES MALIGNES EN ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE. Une rencontre exceptionnelle s’est tenue à Paris pendant 3 jours. Elle a réuni tous les acteurs impliqués, en Europe, dans les premiers traitements à base de cellules CAR-T. Des traitements prometteurs pour la prise en charge de certaines hémopathies malignes. Sous l’égide de 2 sociétés savantes européennes, la Société européenne de Transplantation de sang et de moelle osseuse (EBMT) et l’Association Européenne d’Hématologie (EHA), ce rendez-vous fut l’occasion de faire un état des lieux de cette thérapie issue d’essais cliniques américains et européens et mise en œuvre dans certains centres suite à l’approbation récente de mise sur le marché. Ce dispositif, qui part du patient pour revenir au patient, requiert les compétences conjuguées des médecins, des chercheurs, des pharmaciens, des infirmières, des hôpitaux et la coopération avec les laboratoires pharmaceutiques qui développent les CAR T-cells. La production des CAR T-cells conduit à la fabrication d’un médicament vivant, génétiquement modifié. Nous sommes dans un contexte de complexité touchant la technique, la clinique, les autorités de santé. Cette rencontre fut un partage d’expériences (résultats des essais cliniques menés à travers le monde), d’énoncés de perspectives dans le but d’amélioration (gestion des toxicités spécifiques, organisation des unités de traitements, gestion d’un coût croissant). Contexte clinique et scientifique : comment la thérapie CAR T-cells a-t-elle pu voir le jour ? Depuis les années 2000, de nombreuses études ont été menées pour identifier les possibilités de traitement par immunothérapie* puisqu’il est établi que les cellules tumorales échappent à la surveillance de notre système immunitaire. Ce dernier, appelé système adaptatif, est constitué d’un réseau de cellules et d’organes qui protègent l’organisme contre les substances étrangères appelées « antigènes ». Des voies ont été explorées pour redonner à notre système immunitaire la capacité de cibler les cellules tumorales, comme les autres « agresseurs », et de les supprimer : notamment, renforcer l’immunité et trouver les points de contrôle par la cellule cancéreuse qui freinent la réponse immunitaire. La thérapie CAR T-cells a pu voir le jour grâce aux avancées issues du décryptage du génome humain et aux formidables innovations de la biologie moléculaire. Un type de globules blancs, les lymphocytes, sont très importants dans notre défense adaptative et sont le point de départ de la chaine du traitement par CAR T-cells. La thérapie CAR T-cells, comment ça marche ? Les lymphocytes T du patient sont modifiés pour devenir des CAR T-cells La thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (Chimeric Antigen Receptor) est une immunothérapie allogénique qui utilise les lymphocytes T du patient pour reconnaître et attaquer ses cellules cancéreuses. La thérapie CAR T-cells consiste à prélever des lymphocytes T dans le sang du patient, par aphérèse, puis à les modifier génétiquement in vitro par des techniques d’ingénierie cellulaire en laboratoire. Les lymphocytes T sont modifiés pour les doter d’un récepteur spécifique qui fait office de radar pour reconnaître et attaquer les cellules exprimant un antigène cible connu à la surface des cellules tumorales. Au laboratoire, les lymphocytes T ainsi « reprogrammés » sont mis en culture pour se multiplier Les cellules modifiées sont ensuite cryoconservées jusqu’au jour de l’injection intraveineuse au patient. *Immunothérapie : traitement visant à augmenter l’immunité d’un organisme par vaccination par exemple ou en provoquant l’immunité par injection d’anticorps ciblé. 1st CAR T-Cell Meeting Paris 14-16 février 2019 On procède à une manipulation génétique des lymphocytes T du patient, ou d’un donneur, pour que ces lymphocytes puissent traquer et détruire les cellules tumorales. Pour modifier les lymphocytes, on utilise le plus souvent un virus inactivé comme vecteur pour l’insertion de gènes. Cette étape dure de 1 à 2 semaines. Ces gènes commandent aux lymphocytes T de fabriquer des récepteurs particuliers, appelés CAR, en surface. Les lymphocytes T modifiés sont appelés cellules CAR T-cells. Ils expriment un récepteur chimérique capable de reconnaître les cellules tumorales. C’est cette chimère qui permet aux cellules cancéreuses portant les antigènes cibles d’être reconnues et détruites. Les cellules CAR-T peuvent persister dans l’organisme quelque temps et aident à empêcher le retour des cellules cancéreuses. Cependant, il y a un obstacle majeur associé à l’immunothérapie actuelle des CAR T-cells. En effet, la durée de vie réplicative des lymphocytes T du récepteur de l’antigène chimérique est limitée et empêche la persistance à long terme et l’expansion de ces cellules in vivo, pouvant potentiellement entraver les effets thérapeutiques à long terme de l’antigène chimérique. La perfusion des CAR T-cells à l’hôpital Au lit du patient, les cellules CAR T-cells sont injectées dans la circulation sanguine par voie intraveineuse, après une chimiothérapie de conditionnement qui supprime les lymphocytes T circulants du patient : c’est l’étape de lymphodéplétion. Les 28 premiers jours après l’injection sont primordiaux pour observer l’efficacité et les effets secondaires. Les antigènes cibles de la thérapie CAR-T Un facteur important dans l’utilisation sûre et efficace des cellules CAR-T est le ciblage du bon antigène tumoral. L’antigène idéal pour les cellules CAR-T possède les caractéristiques suivantes : il est exprimé sur la totalité des cellules tumorales, à leur surface ; il n’est pas exprimé sur les tissus sains. Il est malheureusement rare de trouver une telle cible. Beaucoup d’antigènes tumoraux sont également exprimés sur les cellules saines. L’antigène le plus souvent ciblé dans l’immunothérapie CAR-T chez les patients atteints de leucémies est le CD19, une protéine exprimée à la surface de presque tous les lymphocytes B sains ou cancéreux, y compris sur les cellules leucémiques et les cellules de lymphome B. Des chercheurs tentent aujourd’hui d’utiliser d’autres antigènes cibles pour traiter d’autres cancers hématologiques (Leucémies Aigües Myéloblastiques, Myélomes multiples) ainsi que des tumeurs solides. La possibilité de cibler au moins 2 antigènes tumoraux est également en cours de test pour renforcer l’action des CAR T-cells. Quelques antigènes : • CD19 pour classe de différenciation comme CD19, CD 33, CD133 etc • BCMA : antigène de maturation des lymphocytes B aussi appelé « récepteur du facteur de nécrose tumorale » • IgK : chaîne légère d’immunoglobuline kappa • Ligands du récepteur NKG2D (natural killer group 2D) • ROR 1 : récepteur tyrosine kinase orphelin de type 1 • BCMA (B-Cell Maturation Antigen ) dans le traitement des myélomes multiples BCMA : antigène de maturation des lymphocytes B (aussi appelé « récepteur du facteur de nécrose tumorale ») Les CAR T-cells autorisés aux USA et en Europe Des essais cliniques conduits à travers le monde ont abouti à la production par les laboratoires pharmaceutiques des 2 premiers CAR-T approuvés par l’Administration des aliments et drogues des États-Unis (FDA) en juillet 2017 et par l’Agence Européenne du Médicament (EMA), en Europe (juin 2018). • Le tisagenlecleucel, pour le traitement des patients, de 25 ans et moins, atteints d’une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à lymphocytes B précurseurs réfractaire ou récidivante. Il est également approuvé pour le traitement des adultes atteints d’un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement systémique (traitement préventif, curatif ou destructif réalisé généralement au moyen d’un produit chimique). • L’axicabtagène ciloleucel, pour le traitement des adultes atteints d’un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement systémique, y compris le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) sans autre précision, le lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B, le lymphome à cellules B de haut grade et le LDGCB secondaire à un lymphome folliculaire. Qu’a-t-on observé jusqu’à ce jour ? Les résultats suscitent de grandes attentes Pour les cancers hématologiques, les essais cliniques où la thérapie CAR-T est utilisée donnent des résultats encourageants, en particulier dans la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B récidivante ou réfractaire et dans le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) où des rémissions durables sont observées. Dans certaines études, jusqu’à 90 % des enfants et des adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à lymphocytes B ayant récidivé plusieurs fois ou ne répondant pas aux traitements standards ont obtenu une rémission après la thérapie CAR-T. Ces premières données sont importantes et donnent beaucoup d’espoir pour la prise en charge des malades. Toutefois, les premières réponses à la thérapie CAR T-cells sont observées chez des patients inclus dans des essais cliniques de cohorte de taille restreinte (de 20 à quelques centaines) et les observations sont établies sur des durées relativement courtes. Quand les participants auront été suivis à plus long terme, on en saura davantage sur la durabilité de la réponse. Il est important qu’un plus grand nombre de patients, adultes et enfants, participent aux essais cliniques, d’où la mise en place d’essais ouverts dans tous les pays en coopération. Ça ne marche pas pour tout monde … Tous les patients éligibles aux CAR T-cells et qui reçoivent le traitement ne sont pas tous répondeurs. Il y a des récidives attribuables à la perte de l’expression de l’antigène (CD-19 par exemple) sur les cellules tumorales, à la persistance limitée des cellules CAR-T (durée de l’action) ou à l’inhibition de l’activité des uploads/Sante/ car-t-cells.pdf