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La Revue de médecine interne 31 (2010) 345–352 Mise au point Télomères et télom

La Revue de médecine interne 31 (2010) 345–352 Mise au point Télomères et télomérase : intérêts et perspectives dans le lupus érythémateux systémique Telomeres and telomerase: Relevance and future prospects in systemic lupus erythematosus S. Georgin-Lavialle , A. Aouba , Y. Lepelletier , A.-S. Gabet , O. Hermine ∗ Service d’hématologie adultes, hôpital Necker, UMR CNRS 8147, centre de référence des mastocytoses, faculté de médecine, université Paris Descartes, 161, rue de Sèvres, 75015 Paris, France i n f o a r t i c l e Historique de l’article : Disponible sur Internet le 2 avril 2010 Mots clés : Télomères Télomérase Traitement Lupus érythémateux systémique Apoptose r é s u m é Les télomères sont des structures nucléoprotéiques spécialisées qui coiffent et protègent l’extrémité des chromosomes et dont la taille se réduit à chaque division cellulaire. Lorsqu’ils atteignent une taille cri- tique, la cellule entre en sénescence à moins qu’intervienne une enzyme, la télomérase, capable de les allonger. En cancérologie, la réactivation de la télomérase entraîne l’immortalisation des cellules. Ainsi, cette enzyme fait l’objet de recherches intensives depuis une quinzaine d’années aﬁn de déterminer des cibles thérapeutiques nouvelles. Le stress oxydatif, l’inﬂammation et l’augmentation du renouvellement des leucocytes sont des facteurs environnementaux majeurs associés à une accélération du raccour- cissement des télomères et de l’âge biologique. De plus, l’érosion télomérique entraîne l’apoptose des cellules, or, l’élimination des corps apoptotiques est altérée dans le lupus. Compte tenu de ces éléments, une revue de la littérature sur l’implication du système télomères/télomérase dans la maladie lupique a été réalisée aﬁn d’en discuter les intérêts en physiopathologie. L’étude des cellules mononucléées du sang chez 273 patients lupiques montre une érosion télomérique. Dans les lymphocytes, l’activité télo- mérasique est augmentée et corrélée à l’activité de la maladie. L’érosion des télomères, insufﬁsamment compensée par l’augmentation de l’activité télomérasique, semble reﬂéter une sénescence réplicative accélérée du système immunitaire ; le rôle des lymphocytes T régulateurs restant à préciser. L’étude de la longueur des télomères et de l’activité télomérasique pourrait être utile dans le futur comme facteur pronostic ou comme marqueur d’activité de la maladie. Des études standardisées sur de plus amples effectifs pourraient être envisagées dans la maladie lupique et ouvrir de nouvelles voies de recherche et de thérapeutique basés sur la biologie des télomères. © 2010 Publi´ e par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Keywords: Telomere length Telomerase Therapy Systemic lupus erythematosus Apoptosis a b s t r a c t Telomeres are specialized structures that cap and protect the end of chromosomes. Telomeres progres- sively shorten after each cellular division unless an enzyme, the telomerase, counteracts. Telomeres are implicated in cellular senescence, acting like a biological clock. Telomere length and telomerase acti- vity are important in the physiopathology of cancer. In the past years, research has focused on them in order to ﬁnd new therapeutic targets. Yet, oxidative stress, inﬂammation and increased leucocytes renewal are major environmental factors associated with telomeres shortening acceleration and thus in concordance with biological age. Thus, telomeric erosion induces cell apoptosis; indeed, apoptotic cell clearance is impaired in systemic lupus. Considering these elements and data resulting from oncology, telomere/telomerase couple was studied during the last decade in systemic lupus erythematosus. The objective was to know if this couple could have an implication in the physiopathology of this disease. A systematic review of literature is proposed about telomere and/or telomerase in systemic lupus erythe- matosus in order to discuss their physiopathological implication. Among 273 tested patients, telomere seems to be eroded and telomerase activity insufﬁciently increased but correlated to the activity of the disease. The analysis of telomere length and telomerase activity could be useful as prognosis factor or ∗Auteur correspondant. Adresse e-mail : ohermine@gmail.com (O. Hermine). 0248-8663/$ – see front matter © 2010 Publi´ e par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI). doi:10.1016/j.revmed.2009.09.032 346 S. Georgin-Lavialle et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 345–352 disease activity index. Telomere erosion could reﬂect an accelerated replicative senescence of the immune system. The role of the regulator T lymphocytes has not yet been precised. Standardized studies on larger population could be realized in systemic lupus and open new avenues of research and/or therapy based upon the telomere/telomerase biology. © 2010 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société nationale française de médecine interne (SNFMI). 1. Structure et fonctions des télomères et de la télomérase 1.1. Les télomères et la télomérase Les télomères sont constitués de plusieurs centaines de répéti- tions nucléotidiques de séquences 5′-TTAGGG-3′ associées à des protéines. La taille moyenne des télomères varie chez l’homme de 10 à 15 kilobases [1]. Les télomères ont au moins deux fonc- tions : protéger les extrémités chromosomiques d’une dégradation de l’ADN par les exonucléases et prévenir les fusions de deux extré- mités de chromosome capables d’entraîner des cassures et des recombinaisons chromosomiques [2]. La longueur des télomères diminue à chaque division cellu- laire du fait de l’incapacité de la ADN polymérase à répliquer complètement les extrémités terminales d’une molécule d’ADN linéaire. La télomérase est une enzyme de type reverse trans- criptase capable d’ajouter des séquences TTAGGG aux extrémités 3′ des chromosomes, compensant ainsi la perte de longueur télomérique [3]. La télomérase est composée de deux éléments nécessaires à son activité : une sous-unité catalytique protéique portant l’activité transcriptase inverse (human telomerase reverse Fig. 1. Représentation schématique de l’allongement d’un télomère par le complexe télomérase. Les télomères sont constituées de séquences répétitives TTAGGG et de protéines associées. Le complexe de l’enzyme télomérase est au minimum composé de deux sous-unités : une protéine (hTERT) et un ARN (hTR). hTR sert de matrice pour l’ajout de motifs répétitifs TTAGGG par la télomérase aux extrémités chromosomiques. Grâce à son activité reverse transcriptase, la télomérase catalyse l’addition des répétitions télomériques à l’extrémité des chromosomes sur le brin riche en guanine. Le brin complémentaire est ensuite synthétisé par l’ADN polymérase selon le processus normal de réplication de l’ADN. transcriptase [hTERT]) et un ARN matriciel (human telomerase RNA [hTR], encore appelé, telomerase RNA component [TERC]) qui pré- sente un motif complémentaire aux répétitions télomériques. Ce dernier est susceptible d’être partiellement rétro-transcrit par hTERT, conduisant ainsi à l’addition d’une ou plusieurs copies du motif GGTTAG à l’extrémité 3′ de l’ADN (Fig. 1) [4]. Contrairement à hTR, la sous-unité hTERT n’est pas exprimée constitutivement dans toutes les cellules et plusieurs études ont montré que son expres- sion est fortement corrélée à l’activité de l’enzyme télomérase [5]. Ainsi, la télomérase est présente et active dans les cellules de la lignée germinale et les cellules souches, mais est absente ou très faiblement exprimée dans les cellules somatiques adultes [6]. 1.2. L’horloge télomérique Depuis 15 ans, il a été montré que les télomères sont des régu- lateurs essentiels de la durée de vie des cellules et que l’on peut mesurer l’âge d’une cellule par la perte d’ADN télomérique [7]. Les cellules humaines normales ne peuvent se diviser qu’un nombre limité de fois in vitro, jusqu’à atteindre une limite proliférative irré- versible que l’on nomme « barrière de Hayﬂick » ou stade M1 [8]. Les S. Georgin-Lavialle et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 345–352 347 cellules sont alors toujours viables malgré des modiﬁcations mor- phologiques et l’altération de bons nombres de leurs fonctions : elles sont en sénescence réplicative. Cet arrêt prolifératif en phase G1 du cycle cellulaire survient en réponse à divers stimuli dont le raccourcissement critique ou la désorganisation d’un ou plusieurs télomères au sein de la cellule. La sénescence réplicative des cel- lules humaines en culture est un phénomène qui se trouve sous la dépendance des voies p16/pRb et p53 qui participent à l’arrêt du cycle cellulaire et à l’apoptose. L’abolition simultanée de ces deux points de contrôle du cycle cellulaire permet un échappe- ment à l’étape de sénescence et la poursuite des mitoses et de l’érosion télomérique qui en découle. Les télomères deviennent alors instables et les cellules entrent dans une phase dite « de crise », encore appelée stade mortality stage 2 (M2), caractérisée par une forte instabilité génétique et une mort cellulaire massive. En effet, les dysfonctions télomériques sont alors tellement sévères que la majorité des cellules ne peut y survivre. On estime pourtant que quelques cellules peuvent survivre à cette étape et à terme s’immortaliser [9]. En effet, certaines cellules vont pouvoir à ce stade réactiver des mécanismes autorisant une stabilisation des télomères et du génome, ce qui leur confère un avantage proliféra- tif. Il peut s’agir par exemple d’une réactivation de la télomérase ou du mécanisme alternative lengthening of telomeres (ALT) impliquant des phénomènes de recombinaisons homologues et permettant l’élongation des télomères indépendamment de la télomérase [5,10]. 1.3. Techniques d’étude des télomères 1.3.1. Mesure de l’activité télomérasique La détection in vitro de l’activité télomérasique dans des échan- tillons biologiques peut être effectuée grâce à la méthode dite du telomere repeat ampliﬁcation protocol (TRAP) [11]. Cette méthode peut être semi-quantitative ou quantitative [12]. 1.3.2. Mesure de la longueur uploads/Sante/ telomeres-et-telomerases-et-lead.pdf