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01/11/2021, 14:36 GÉNOMIQUE ET INFORMATIQUE : L'impact sur les thérapies et sur

01/11/2021, 14:36 GÉNOMIQUE ET INFORMATIQUE : L'impact sur les thérapies et sur l'industrie pharmaceutique file:///D:/IBE/2.html 1/12 Rapports > Rapports d'information Repères ? 14 octobre 1999 : Génomique et informatique : l'impact sur les thérapies et sur l'industrie pharmaceutique ( rapport de l'opecst ) Par M. Franck SÉRUSCLAT au nom de l'Office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et technologiques Notice du document Tous les documents sur ces thèmes : Recherche, sciences et techniques Questions sociales et santé 1.2.2. LA THÉRAPIE GÉNIQUE La thérapie génique est la fille de la génomique, qui en est l'indispensable préalable. 1.2.2.1. Origine et application de la thérapie génique Le défi de la thérapie génique est de parvenir à corriger, à l'intérieur des cellules d'un organisme humain, les anomalies qui, en affectant son génome, sont responsables de pathologies graves et, le plus souvent, actuellement incurables. L'objectif est d'atteindre et de supprimer la cause de la maladie et de ne plus se contenter d'atténuer ou d'effacer les symptômes. " La thérapie génique est l'insertion délibérée de matériel génétique dans l'organisme d'un patient pour corriger un défaut précis à l'origine d'une pathologie, que ce soit à titre curatif ou préventif "29(*). Cette définition inclut à la fois la thérapie du gène (réparation de gènes dont l'altération est responsable de maladies), objectif qui prévalait pour les maladies génétiques en 1983, après la mise au point des premiers vecteurs, et l'utilisation de gènes comme nouveaux types de médicament. À l'origine, la cible la plus logique de la thérapie génique a paru être le domaine des maladies monogéniques héréditaires : pour ces affections, on était certain que les personnes porteuses d'un gène sain ne développeraient pas la maladie. Par ailleurs, on connaissait précisément les gènes responsables de nombreuses maladies génétiques grâce à l'action menée notamment par l'Association françaises contre les myopathies. Mais les champs d'application de la thérapie génique se sont ensuite diversifiés. Le principe de cette thérapie, est d'introduire un gène-médicament à l'intérieur de la cellule cible afin de : - corriger une maladie génétique en introduisant dans les cellules malades un gène-médicament faisant défaut ; - inhiber ou stimuler la synthèse d'une protéine donnée. Il existe trois méthodes de thérapie génique : - La thérapie génique ex vivo consiste à prélever sur le patient les cellules cibles, à les modifier génétiquement avec le vecteur viral porteur du gène thérapeutique puis à les réintroduire chez le patient. Cette méthode est utilisée en particulier pour les cellules sanguines qui sont faciles à prélever et à réintroduire. - La thérapie génique in situ consiste à placer directement au sein du tissu cible le vecteur de transfert. Cette technique est expérimentée, notamment, dans les cas de mucoviscidose (transfert de vecteurs dans la trachée et les bronches), de cancer (injection dans la tumeur d'un vecteur portant le gène d'une toxine, par exemple), ou de dystrophie musculaire (injection dans le muscle d'un vecteur porteur du gène de la dystrophine) ; - La thérapie génique in vivo consiste à injecter le vecteur portant le gène thérapeutique directement dans la circulation sanguine ; le vecteur est alors censé atteindre spécifiquement les cellules cibles. 1.2.2.2. Les obstacles techniques La thérapie génique suppose nécessairement : Ce site utilise des cookies et vous donne le contrôle sur ce que vous souhaitez activer ✓ OK, tout accepter ✗ Interdire tous les cookies Personnaliser Politique de confidentialité 01/11/2021, 14:36 GÉNOMIQUE ET INFORMATIQUE : L'impact sur les thérapies et sur l'industrie pharmaceutique file:///D:/IBE/2.html 2/12 - un gène-médicament ; - un vecteur pour le transporter ; - une cellule cible où le gène puisse s'exprimer. Aujourd'hui, l'évolution de la thérapie génique repose essentiellement sur le développement des systèmes de transfert des gènes : ils doivent être sûrs, efficaces, capables d'exercer leur fonction dans des cellules qui ne se divisent pas et d'assurer la stabilité de l'expression du gène thérapeutique. Les principaux types de vecteurs Les virus ont la capacité de franchir, dans certains conditions, les barrières de protection que dresse le corps humain en cas d'introduction d'ADN étranger dans son génome. Ils sont capables d'introduire leur matériel génétique dans les cellules qu'ils infectent. C'est pourquoi les chercheurs ont eu l'idée de les utiliser pour transférer les gènes thérapeutiques dans les cellules des patients. Bien entendu, les virus utilisés ne doivent présenter aucun danger : on transforme donc génétiquement les virus en ôtant, dans leur propre génome, les séquences nécessaires à leur réplication et leur virulence (les gènes E 1 et E 4). Différents types de virus sont utilisés comme vecteurs : - Les rétrovirus ont été les premiers virus testés. Leur qualité principale est de pouvoir intégrer leur matériel génétique de façon permanente dans le génome des cellules qu'ils infectent. Actuellement, 60 % des protocoles cliniques sont fondés sur l'utilisation de vecteurs rétroviraux, dérivés des rétrovirus de la leucémie murine (MLV, virus de Moloney en particulier). Ils peuvent contenir un ADN exogène de taille relativement grande : huit kilobases30(*). À l'exception du VIH (virus de l'immunodéficience humaine), ces virus ont évolué sous des formes peu pathogènes et leur utilisation présente des risques limités. Ils sont utilisés selon la technique ex vivo. La pénétration des rétrovirus dans les cellules cibles se fait grâce à la reconnaissance, par un récepteur cellulaire, d'une protéine présente sur l'enveloppe virale. Mais, pour être efficace, c'est-à-dire pour s'intégrer dans le chromosome cellulaire, le vecteur ne peut se contenter d'être entré dans le cytoplasme de la cellule : il doit pénétrer jusqu'au noyau de la cellule. Ce n'est possible qu'au moment où la cellule se divise pour se reproduire (mitose), car la membrane du noyau est alors momentanément rompue. Cette particularité explique que l'on doive utiliser la technique in vivo car, lorsque l'on cultive, en laboratoire, les cellules humaines, la plupart d'entre elles sont réceptives aux rétrovirus MLV et se divisent activement lors de l'exposition aux rétrovirus qui peuvent ainsi pénétrer dans leurs noyaux. Mais l'approche ex vivo a ses limites. Les cellules sanguines qui pourraient être ainsi traitées, car elles sont faciles à prélever et à réintroduire dans l'organisme, sont malheureusement peu réceptives au MLV : elles expriment peu le récepteur à ce virus, qui pénètre donc difficilement en elles. L'utilisation des rétrovirus in vivo est encore plus délicate : - Les vecteurs doivent atteindre principalement les cellules cibles ; or, les cellules endothéliales expriment naturellement un récepteur au MLV ; de ce fait, les rétrovirus modifiés peuvent pénétrer dans ces cellules rencontrées sur le chemin qui doit les mener aux cellules cibles. Dans la mesure où les vecteurs rétroviraux ne peuvent pas être produits à des concentrations élevées, le fait qu'ils se fixent partout dans la circulation sanguine les empêche de parvenir en quantité suffisante pour une transduction31(*) efficace dans les cellules cibles. - La plupart des cellules considérées comme des cibles potentielles pour une thérapie génique ne prolifèrent pas activement in vivo. Les rétrovirus ne peuvent profiter de la mitose pour s'introduire dans leur noyau. La solution de l'avenir sera peut-être l'utilisation des lentivirus, (tel que le VIH) qui sont capables de pénétrer dans le noyau des cellules ne se divisant pas. Le risque principal présenté par ces virus est une éventuelle recombinaison entre le génome viral et le génome des cellules transduites, susceptible de produire un virus pathogène. C'est pourquoi les recherches portent sur des systèmes hybrides incluant le génome modifié du VIH (débarrassé des gènes responsables du caractère pathogène du virus) dans un vecteur rétroviral. Cette méthode paraît intéressante mais n'en est qu'à ses balbutiements. - Les adénovirus ont des caractéristiques intéressantes : leur grande taille permet le transfert de très larges séquences d'ADN (plus de 35 kb) ; ils sont capables d'infecter un grand nombre de types de cellules différentes, même si elles ne sont pas en phase de mitose ; ils peuvent être produits à des concentrations élevées. Ils ont aussi des défauts, notamment celui de provoquer de fortes réactions inflammatoires et immunitaires. C'est pourquoi les vecteurs adénoviraux de deuxième génération contiennent des génomes réduits des virus. On doit toutefois noter qu'ôter des séquences des génomes viraux présente des inconvénients : ainsi, il peut être nocif de retirer les séquences correspondant à des régions dites " activatrices " qui aident à maintenir la stabilité du génome viral dans la cellule. Ce site utilise des cookies et vous donne le contrôle sur ce que vous souhaitez activer ✓ OK, tout accepter ✗ Interdire tous les cookies Personnaliser Politique de confidentialité 01/11/2021, 14:36 GÉNOMIQUE ET INFORMATIQUE : L'impact sur les thérapies et sur l'industrie pharmaceutique file:///D:/IBE/2.html 3/12 Aujourd'hui, pour lutter contre ces réactions, l'utilisation des vecteurs adénoviraux suppose d'administrer des gènes viraux contenant des gènes immunosuppresseurs. Une autre solution consisterait à administrer un traitement " classique " de produits immunodépresseurs au patient parallèlement au traitement par thérapie génique. Parvenir à supprimer les réactions immunitaires est essentiel car les vecteurs adénoviraux ne s'intègrent pas dans le génome de la cellule cible et ont tendance à disparaître au fil des divisions cellulaires. Il faut pouvoir les administrer de façons répétées sans déclencher de réaction immunitaire. - Les adéno-associated virus uploads/Sante/ therapie-genique.pdf