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République Tunisienne Ministère de la Santé Direction de la Pharmacie et du Méd

République Tunisienne Ministère de la Santé Direction de la Pharmacie et du Médicament GUIDE RELATIF A LA BIOEQUIVALENCE DES MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN Date de publication : 12 Janvier 2018 Date de révision : 12 Novembre 2018 SOMMAIRE PREAMBULE 1 1. INTRODUCTION 1 1.1. Contexte 1 1.2. Cadre législatif 1 2. DEFINITIONS 2 3. CHAMP ET DELAI D’APPLICATION DU GUIDE 3 4. CAS OU LES ETUDES DE BIOEQUIVALENCE NE SONT PAS NECESSAIRES 4 5. CAS OU LES ETUDES DE BIOEQUIVALENCE SONT NECESSAIRES 5 6. EXONERATION DES ETUDES DE BIODISPONIBILITE BASEE SUR LE SYSTEME DE LA CLASSIFICATION BIOPHARMACEUTIQUE 5 6.1.1. Contexte 5 6.1.2. Les critères d’éligibilité à l’exonération de démonstration de bioéquivalence fondée sur le système de classification biopharmaceutique (BCS) 6 6.1.3. Les études de la dissolution in vitro 7 6.1.4. Soumission du dossier d’éligibilité à l’exonération de démonstration de bioéquivalence fondée sur le système BCS 8 6.2. Autres cas d’exonération des études de biodisponibilité 9 7. EXIGENCES SUR LES ETUDES DE BIOEQUIVALENCE 9 7.1. Conception, conduite et évaluation des études bioéquivalence 9 7.2. Test de dissolution in vitro 10 7.3. Rapport de l’étude 10 7.4. Cas des variations Post -AMM 10 8. REFERENCES 11 ANNEXE : PLAN DU RAPPORT DE BIOEQUIVALENCE 13 1 PREAMBULE Ce travail constitue la première édition du guide technique qui définit les exigences en termes d’études de bioéquivalence pour les médicaments à usage humain à libération immédiate avec action systémique applicables en Tunisie et précise les critères d’exonération des études de biodisponibilité. Ce guide est le résultat d’une réflexion collégiale entre les autorités compétentes (DPM, LNCM, CNPV) et les différentes parties prenantes. Le présent document a été rédigé par Sameh BEN TKHAYAT, avec la participation de Jihène KHLIF, Hanene MARSIT, Dora CHERIF et Ines FRADI de la DPM; Kaïs NASRALLAH, Lobna AYADI et Senda BAHRI du LNCM ; Riadh Daghfous du CNPV et Myriam KHROUF. La Direction de la Pharmacie et du Médicament tient à remercier toute personne ayant contribué à l’élaboration de ce travail, notamment : Chiheb BEN RAYANA, Souad DZIRI et tout le personnel de la DPM et du LNCM. 2 LISTE DES ABREVIATIONS AMM : Autorisation de Mise sur le Marché Cmax : La concentration plasmatique maximale CNPV : Centre National de Pharmacovigilance DPM : Direction de la Pharmacie et du Médicament EMA: European Medicines Agency (Agence Européenne des Médicaments) LNCM : Laboratoire National de Contrôle des Médicaments OMS : Organisation Mondiale de Santé SA : Substance Active SSC : La surface sous la courbe de la concentration Tmax : le temps de la concentration plasmatique maximale BCS : Biopharmaceutics Classification System (système de classification biopharmaceutique) IM : Intramusculaire IV : Intraveineux SC : Sous cutané 1 1. Introduction 1.1. Contexte Deux médicaments contenant la même substance active (SA) sont considérés comme bioéquivalents s’ils sont pharmaceutiquement alternatifs ou équivalents et leur biodisponibilité (vitesse et intensité) après administration des mêmes doses se situe dans les limites prédéfinies acceptables. Ces limites sont fixées pour garantir des performances comparables in vivo, à savoir la similarité en termes de sécurité et d'efficacité. Dans les études de bioéquivalence, la courbe des concentrations plasmatiques au cours du temps est généralement utilisée pour évaluer le taux et le degré d'absorption. Les paramètres pharmacocinétiques sélectionnés et les limites d'acceptation prédéfinis conditionnent la décision finale sur la bioéquivalence des produits testés. La surface sous la courbe de la concentration en fonction du temps (SSC), reflète le degré d'exposition. La concentration plasmatique maximale (Cmax), et le temps de la concentration plasmatique maximale (Tmax), sont des paramètres qui sont influencés par la vitesse d'absorption. Le produit testé et le produit de référence sont « bioéquivalents » si leur forme pharmaceutique est comparable, s’ils contiennent une quantité identique du même ou des mêmes substances actives et si les courbes du médicament sont similaires. Le degré de similitude des courbes nécessaire pour établir la bioéquivalence est déterminé au moyen d’une évaluation statistique appropriée et en respectant les normes établies pour le médicament et les formes pharmaceutiques comparés. L'objectif de ce guide est de définir les exigences relatives à la conception, la conduite et l'évaluation des études de bioéquivalence. La possibilité d'utiliser des études in vitro au lieu d'études in vivo est également abordée. 1.2. Cadre législatif Ce guide s’applique aux demandes d’autorisation de Mise sur le Marché (AMM) des médicaments humains soumises au niveau de la Direction de la Pharmacie et du Médicament (DPM) conformément aux textes règlementaires suivants :  la loi n° 73-55 du 3 août 1973 portant organisation des professions pharmaceutiques, ensemble les textes qui l'ont modifiée ou complétée et notamment la loi n° 2008-32 du 13 mai 2008  la loi n° 85-91 du 22 novembre 1985, réglementant la fabrication et l'enregistrement des médicaments destinés à la médecine humaine,  l’arrêté du Ministre de la Santé Publique du 10 Septembre 1996, fixant les modalités d'octroi d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain, son renouvellement et sa cession 2 2. Définitions Biodisponibilité C’est la fraction de dose d’un médicament qui arrive dans la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle y arrive. Bioéquivalence Forte similitude de la biodisponibilité de deux produits pharmaceutiques (de même forme pharmaceutique) provenant de la même dose molaire et qui sont peu susceptibles de produire des différences cliniques pertinentes en ce qui concerne les effets thérapeutiques, les effets indésirables ou les deux à la fois. Equivalence pharmaceutique Le produit testé et le produit de référence sont dits bioéquivalents lorsqu’ils contiennent la même quantité du ou des même(s) principe(s) actif(s) sous la même forme galénique et que, après comparaison dans le cadre d’une étude de biodisponibilité appropriée, ils répondent aux normes de vitesse et de degré d’absorption. Toutefois, l'équivalence pharmaceutique n'implique pas nécessairement l'équivalence thérapeutique, car des différences dans les excipients et/ou dans le procédé de fabrication peuvent entraîner des différences de comportement du produit. Equivalence thérapeutique Deux médicaments sont thérapeutiquement équivalents s'ils sont pharmaceutiquement équivalents et si les résultats d'études appropriées (études de bioéquivalence, études pharmacodynamiques, cliniques ou in vitro) montrent qu'après administration de la même dose, leurs effets, tant en ce qui concerne l'efficacité que la sécurité, seront essentiellement les mêmes. Médicament générique La spécialité générique s’entend de toute spécialité pharmaceutique ayant la même forme pharmaceutique et la même composition qualitative et quantitative en principes actifs que la spécialité de référence, et dont la bioéquivalence avec cette dernière a été démontrée par des études de biodisponibilité appropriées. Les critères scientifiques justifiant la dispense des études de biodisponibilité sont fixés par arrêté du ministre de la santé publique. Les diverses formes pharmaceutiques orales à libération immédiate peuvent être considérées comme une même forme pharmaceutique. Les différents critères scientifiques justifiant la dispense des études de biodisponibilité sont donnés dans ce guide. Médicament de référence La spécialité de référence s’entend de toute spécialité pharmaceutique ayant obtenu l’autorisation de mise sur le marché conformément à la législation et à la réglementation en vigueur, au vu d’un dossier comportant l’ensemble des données nécessaires et suffisantes à elles seules pour son évaluation. 3 Le système de la classification Biopharmaceutique : Biopharmaceutics Classification System (BCS) Le Système de classification Biopharmacie (BCS) est un cadre scientifique pour classer les SA en fonction de leur solubilité aqueuse et perméabilité intestinale. Lorsqu'il est combiné avec la dissolution du produit pharmaceutique et l'examen critique des excipients du produit pharmaceutique, il permet l’exonération des études de bioéquivalence en prenant en compte les principaux facteurs qui régissent le taux et le degré d'absorption de la substance active (exposition) des formes orales solides à libération immédiate: la composition en excipient, la dissolution, la solubilité et la perméabilité intestinale. Biowaiver / exonération des études de bioéquivalence. Il s’agit du processus règlementaire d’approbation des médicaments lorsque le dossier est approuvé sur la base de preuves d’équivalence autres que les études d’équivalence in vivo. 3. Champ et délai d’application du guide Le présent guide définit les exigences en termes d’études de bioéquivalence pour les médicaments à usage humain à libération immédiate avec action systémique. Ce document met l’accent également sur les critères d’exonération des études de biodisponibilité (dosages supplémentaires, formulations spécifiques et exonération basées sur le système de la classification biopharmaceutique « BCS»). Ce document est limité aux produits chimiques. Des recommandations particulières pour les produits biologiques sont présentées dans des guides spécifiques. Tout dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché d’une spécialité pharmaceutique présentée comme générique d’une spécialité de référence, à l’exception des cas énoncés dans le chapitre 4, doit comporter, parmi les pièces constituant le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché, une ou des étude(s) de bioéquivalence ou une étude d’exonération des études de bioéquivalence. L’instruction de la demande d’autorisation de mise sur le marché se fera dans le respect de la réglementation en vigueur et celle-ci ne sera octroyée qu’après évaluation et validation des études de bioéquivalence par les autorités compétentes du ministère de la santé. Cette validation peut nécessiter, la réalisation de l’audit du centre de bioéquivalence où a (ont) eu lieu l’étude (les études) de bioéquivalence de la spécialité uploads/Sante/ guide-bioequivalence.pdf