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Les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Modalités de prescription. Médicaments

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Modalités de prescription. Médicaments dépourvus de noyau stéroïde, ayant une action anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont comme principal mode d'action l'inhibition de la synthèse des prostaglandines (PG) par inhibition d'une enzyme: la cyclo-oxygénase (COX). Il en existe de très nombreuses molécules. Ces médicaments sont l'une des classes thérapeutiques les plus utilisées dans le monde. Leur bénéfice thérapeutique est cependant limité par la survenue d'effets indésirables potentiellement graves, principalement digestifs mais aussi rénaux, pulmonaires, cutanés...etc qui les placent au premier rang de la pathologie iatrogène médicamenteuse. Leurs complications pourraient pourtant être en partie évitées pour peu qu'on respecte les indications, contre-indications et quelques recommandations concernant les modalités de prescription. Ajouté a cela un phénomène dangereux observé dans notre pays : la libre vente de cette classe en automédication. En effet, la consommation des AINS au Maroc est très importante aussi bien en prescription qu'en automédication : ils occupent le septième rang parmi l'ensemble des classes thérapeutiques en nombre d'unités vendues avec environ 16 millions d'unités par an ce qui représente 7% des ventes des médicaments. Le diclofénac est l'AINS le plus vendu, mais le plus surprenant et le plus choquant c'est la phénylbutazone qui viendrait en seconde position [1]. C'est dire qu'il reste beaucoup à faire en matière d'information des patients, des pharmaciens et même des médecins prescripteurs. L'introduction des inhibiteurs spécifiques de la COX-2 a tout d'abord suscité un grand espoir d'avoir des AINS efficaces sans les effets secondaires graves. Cet espoir s'est transformé en grande désillusion après la démonstration d'une augmentation du risque d'évènements cardiovasculaires (deux fois plus d'infarctus du myocarde par rapport au placebo en administration prolongée plus de dix huit mois) ayant abouti au retrait mondial du rofécoxib (Vioxx*) en septembre 2004. Actuellement, des restrictions d'usage ont été ajoutées à l'utilisation des médicaments de cette classe qui ne sont pratiquement plus représentées que par 2 molécules : le célecoxib (Célebrex*) et l'étoricoxib (Arcoxia*). MECANISME D'ACTION DES AINS A l'échelle cellulaire, des stimuli variés (mécaniques, chimiques...) activent les phospholipases A2 contenues dans les membranes cellulaires entraînant la transformation des phospholipides membranaires en acide arachidonique. Ce dernier est métabolisé en prostaglandines et thromboxane A2 grâce à une enzyme, la cyclo-oxygénase ou COX. Avant 1990, on ne connaissait qu'une seule COX, qui lorsqu'elle est inactivée par les AINS entraînait l'inhibition de la synthèse aussi bien des prostaglandines cytoprotectrices de l'estomac et du rein et de la thromboxane A2 (des plaquettes), que la synthèse des prostaglandines pro-inflammatoires (travaux de Sir John Vane qui lui ont valu le prix Nobel de médecine). On en déduit que les actions des AINS, aussi bénéfiques et donc recherchées (anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique et antiagrégante plaquettaire) que délétères (sur l'estomac, le système cardio-vasculaire et le rein principalement) découlent du même mécanisme. Au début des années quatre-vingt dix, les progrès de la biologie moléculaire ont permis la mise en évidence d'au moins deux cyclo-oxygénases: · La COX-1 serait constitutive et responsable de l'élaboration des prostaglandines physiologiques et protectrices de la muqueuse gastrique et rénale. · La COX-2 serait inductible apparaissant dans les foyers inflammatoires et provoquant l'élaboration de prostaglandines à action délétère. Ainsi, les AINS inhibant sélectivement la COX-2 tout en préservant la COX-1 garderaient l'activité anti- inflammatoire et entraînerait théoriquement moins d'effets indésirables sur l'estomac et le rein essentiellement. Malheureusement, en réalité c'est un peu plus complexe que ça. Récemment, il a été constaté que la COX-1 pouvait être induite par l'inflammation et inversement, la COX-2 serait constitutive au niveau du rein et du cerveau ce qui expliquerait en particulier les effets secondaires rénaux observés de façon similaires avec les AINS classiques et les inhibiteurs spécifiques de la COX-2 (fig.1). CLASSIFICATION DES AINS La plus ancienne classification des AINS est celle qui les range en familles chimiques. Les AINS sont ainsi scindés en huit groupes, selon leur noyau de base (tableau I). Cette classification a pour avantage d'éviter la prescription ultérieure d'une molécule de la même famille en cas d'allergie vraie à l'une d'entre elles. Elle ne prend toutefois pas en compte l'hétérogénéité du rapport bénéfice/risque au sein d'un même groupe. 2. Les AINS peuvent aussi être classés selon le degré de sélectivité (et donc d'inhibition) de l'AINS pour l'une ou l'autre COX. Quatre catégories se distinguent là encore : · Le groupe 1 correspond aux inhibiteurs sélectifs de la COX-1. C'est le cas de l'aspirine à faible doses (100 à 300 mg), à visée antiagrégante plaquettaire. · Le groupe 2 est celui des inhibiteurs non spécifiques de la COX, représenté par les AINS classiques. · Le groupe 3 renferme les inhibiteurs préférentiels de la COX-2, représentés par le méloxicam et le nimésulide. Cette propriété antiCOX-2 est cependant perdue lorsque ces produits sont utilisés à fortes doses. · Le groupe 4 comporte les inhibiteurs spécifiques de la COX-2 (c'est ainsi qu'il convient de les appeler et non les antiCOX2 puisque tous les AINS sont des antiCOX2). Leurs représentants sont le célécoxib et l'étoricoxib. 3. Une troisième classification tient compte de la demi-vie d'élimination d'un AINS, laquelle conditionne en partie son rythme d'administration. A cet égard, on sépare les AINS en 2 groupes : · Les AINS à demi-vie courte : inférieure à 6 heures (ibuprofène, flurbiprofène, kétoprofène, diclofénac et acide niflumique), imposant a priori 2 à 3 administrations journalières. · Les AINS à demi-vie longue : supérieure à 12 heures (oxicams, phénylbutazone), ne nécessitant en principe qu'une seule prise quotidienne. A noter, les formes à libération prolongée des AINS à demi-vie courte qui autorisent une prise quotidienne unique (Chrono-Indocid 75 mg*, Bi-Profénid 150 mg*, Voltarène 100 mg «LP»*...etc). Tableau I : Principales formes d’AINS destinées à l’adulte, commercialisées au Maroc. Famille chimique Dénomination commune internationale Spécialités* Présentation en mg Posologie quotidienne en mg D'attaqu e D'entretie n Salicylés Acide acétylsalicylique Aspirine Upsa Cp eff 500- 1000 6000 2000-3000 Acétylsalicylate de lysine Aspégic Sachet 500- 1000 6000 2000-3000 Pyrazolés Phénylbutazone Butazolidine Cp 100 600 100 - 300 Suppo 250 IM 600 Indolés Indométacine Indocid Gel 25 150 75 Suppo 50-100 Sulindac Arthrocine Cp 200 400 200 Aryl carboxyliques Diclofénac potassique Cataflam Cp 25-50 150 75-100 Diclofénac sodique Voltarène Cp 25-50 150 75-100 Cp LP 100 Suppo 25-100 IM 75 <48 h Aceclofénac Airtal Cp 50 150 100 Acide tiaprofénique Surgam Cp 100-200 600 300-400 Kétoprofène Profénid Gel 50 300 100-200 Cp 100 Cp LP 200 Suppo 100 IM 100 <48 h Bi-profénid Cp 150 300 150 Alminoprofène Minalfène Cp 300 900 300 à 600 Fénoprofène Nalgésic Cp 300 1500 900 Ibuprofène Algantil Cp 200 2400 1200 Suppo 250 Naproxène Naprosyne Cp 500-1000 1000 500 Suppo 500 Flurbiprofène Cébutid Gel 50-100 Suppo 100 400 200 Gel LP 200 Fénamates Acide méfénamique Ponstyl Cp 500 1500 750 Acide niflumique Nifluril Gel 250 1500 750 Oxicams Piroxicam Feldène Gel 10-20 40 10 à 20 Cp disp 20 Suppo 20 IM 20 <48 h Ténoxicam Tilcotil Cp 20 20 10 Suppo 20 IM 20 Méloxicam Mobic Cp 7,5-15 15 7,5 Coxibs Célécoxib Célebrex Cp 100-200 400 200 Étoricoxib Arcoxia Cp 60-90-120 90 60 *Seuls les noms commerciaux des spécialités princeps sont mentionnés. Les formes locales ne sont pas citées. INDICATIONS DES AINS 1. AINS classiques Bien qu'ayant des propriétés pharmacologiques communes, les AINS ne partagent pas les mêmes indications thérapeutiques en raison de différences de rapport bénéfice/risque, différences que reflètent leur inscription sur la liste I ou la liste II ou leur exonération des substances vénéneuses ; d'essais cliniques menés en vue de l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) ; et enfin de stratégies marketing adoptées par chaque firme pharmaceutique. Toutefois, le champ des indications tend à s'élargir progressivement amenant à distinguer schématiquement quatre catégories d'AINS : · Phénylbutazone (liste I) : elle appartient aux dérivés pyrazolés célèbres pour leur toxicité en particulier médullaire. Leurs indications sont restreintes depuis 1983 aux arthrites aiguës microcristallines (en cures brèves de moins de 7 jours) et aux spondylarthropathies inflammatoires qui ne répondent pas aux thérapeutiques inflammatoires habituelles, avec une surveillance médicale stricte du traitement. En pratique, il est extrêmement rare qu'on ait besoin de cette molécule et son faible coût ne justifie absolument pas la place qu'elle occupe sur le marché marocain. · Autres AINS de la liste I : ce groupe comporte les indoliques, propioniques, arylacétiques et oxicams (cf. tableau I). Ils sont susceptibles d'étendre leurs indications à l'ensemble des affections rhumatologiques douloureuses et/ou invalidantes (rhumatismes inflammatoires aigus ou chroniques, arthroses, tendinites,...etc). Ces produits de liste I sont strictement délivrés sur prescription médicale. En raison de son profil de tolérance, et notamment des ses effets indésirables digestifs et cutanés, l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) a émis récemment, un avis pour restreindre l'utilisation du piroxicam qui ne doit pas être utilisé en première intention lorsqu'un traitement par AINS est indiqué. Ses indications sont désormais restreintes au traitement symptomatique de l'arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde ou de la spondylarthrite ankylosante. · AINS de la liste II : il s'agit de certains arylacétiques, des fénamates et quelques propioniques. Ils peuvent uploads/Sante/ les-anti.pdf