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Les antituberculeux et autres antimycobactériens Cours de pharmacologie Dr Jose

Les antituberculeux et autres antimycobactériens Cours de pharmacologie Dr Joseph BERNARD jr Antituberculeux et autres antimycobactériens • Définitions • Antimycobactérien: – Médicament de type antibiotique utilisé pour lutter contre (prévenir, traiter) les infections provoquées par les mycobactéries. • Antituberculeux: – Médicament de type antibiotique utilisé pour lutter contre la tuberculose. Les antituberculeux Lancet 2010; 375: Les antituberculeux Cell 148, March 16, 2012 Cibles des antituberculeux Paroi Synthèse protéique Synthèse de l’ADN Synthèse de l’ARN Synthèse de l’acide folique Synthèse de l’ATP Les antituberculeux • Les inhibiteurs de la synthèse de la paroi des mycobactéries • Analogues structuraux du nicotinamide: – Isoniazide – Pyrazinamide – Éthionamide – Prothionamide • Éthambutol • Thioacétazone • Mode d’action : Inhibition de la synthèse des acides mycoliques. Les antituberculeux Structure de la paroi des mycobactéries Les antituberculeux Molécules Spectre d’action Remarques Isoniazide Mycobactéries Bactériostatiqu e et bactéricide E S : nausées, vomissements, douleurs épigastriques, possibilité d'hépatite, et des troubles neuropsychiatriques : hyperactivité, euphorie, neuropathies périphériques par carence en pyridoxine. Éthambutol Mycobactéries Bactériostatiqu e Efficace contre la plupart des germes résistants à l'isoniazide et à la streptomycine. E S : névrite optique, hyperuricémie Pyrazinami de Mycobactéries Bactéricide E S : Hépatite, arthralgies, hyperuricémie. Les antituberculeux • Isoniazide ou hydrazide de l'acide isonicotinique ou isonicotinylhydrazine (INH). • Activité bactériostatique et bactéricide sur les mycobactéries. • Prodrogue qui nécessite une activation préalable par une enzyme de type catalase-péroxydase (KatG). Les antituberculeux • Isoniazide (2) • Sa cible majeure est l'énoyl-ACP réductase (InhA), enzyme NADH dépendante du complexe FAS-II, impliquée dans la synthèse des acides mycoliques. • Une fois activé, l'isoniazide devient capable de réagir avec le NADH de l'enzyme énoyl-ACP réductase pour s'y lier de manière covalente, ce qui entraîne une inhibition de l'enzyme. Les antituberculeux http://www.immunopaedia.org.za/index.php?id=48 1 Les antituberculeux Mécanisme d’action de l’INH et de l’ETH ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2005, p. 708–720 Les antituberculeux • Isoniazide (3) • Pharmacocinétique • Bien absorbé par voie orale. • Métabolisé notamment par acétylation. • Demi-vie courte mais variable selon les individus (3 h chez les acétyleurs lents, 1 h 30 chez les acétyleurs rapides). Les antituberculeux • Isoniazide (4) • Interactions médicamenteuses • Biotransformation stimulée par l'alcool. • L’INH inhibe la métabolisation de la phénytoïne. • Par ailleurs, les anti-acides à base de sels d'aluminium réduisent l'absorption digestive. Les antituberculeux • Isoniazide (5) • Effets secondaires • Les acétyleurs lents sont davantage sujets à la polynévrite périphérique. • Les acétyleurs rapides soufrent plus souvent d'hépatotoxicité. R. Weinshilboum, L. Wang, Nature Reviews Drug Discovery 3, 739-748 (September 2004) Les antituberculeux Hépatotoxicité et neurotoxicité de l’INH http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/pim288.ht m PPal Les antituberculeux • Isoniazide (6) • Les neuropathies périphériques sont dues à une carence en pyridoxine. • L’INH forme une hydrazone inactive (imine ou base de Schiff) avec le phosphate de pyridoxal. • Il est utile de prescrire de la pyridoxine à faibles doses, de l'ordre de 5 à 10 mg par jour, pour prévenir ces neuropathies. Les antituberculeux • Éthambutol • Dérivé de l'éthylène diamine, chélateur bien connu. • Chélate des métaux comme le zinc. • Exerce un effet bactériostatique sur Mycobacterium. Éthambutol Les antituberculeux • Éthambutol (2) • Inhibe des enzymes de type arabinosyltransférase (EMBb). • Interfère ainsi avec la synthèse et la polymérisation des arabinanes (arabinogalactanes et lipoarabinomannanes). • Inhibe aussi le transfert des acides mycoliques dans la paroi bactérienne. Les antituberculeux http://www.immunopaedia.org.za/index.php?id=260 Les antituberculeux • L'éthambutol (3) • Pharmacocinétique • Biodisponibilité par voie orale d'environ 80%. • Distribution de façon variable selon les organes. • Les mycobactéries captent l'éthambutol lorsqu'elles sont en phase de croissance exponentielle. • Élimination par voie rénale, ce qui justifie une adaptation de la posologie chez les insuffisants rénaux. Les antituberculeux • Éthambutol (4) • Effets indésirables: • Névrite optique, avec diminution de l'acuité visuelle et difficulté pour distinguer le rouge du vert. Les antituberculeux • Pyrazinamide (PZA) • Est comme l'isoniazide un dérivé de la nicotinamide. • Actif sur les bacilles tuberculeux à localisation intracellulaire. • Activité bactéricide vis-à-vis du bacille tuberculeux. Pyrazinamide Les antituberculeux • Pyrazinamide (2) • Transformée en acide pyrazinoïque par l’enzyme pyrazinamidase (PhcA) de M. tuberculosis. • Les souches n’exprimant pas cette enzyme en sont résistantes. • Inhibe le complexe FAS-I. Les antituberculeux http://www.immunopaedia.org.za/index.php?id=26 0 Les antituberculeux • Pyrazinamide (3) • Pharmacocinétique – Rapidement absorbé par voie orale. – Diffuse très largement dans l'organisme, y compris le système nerveux central. – Élimination par filtration glomérulaire. • Pharmacodynamique – Agit uniquement à pH acide. – Exerce une action synergique avec l'isoniazide et la rifampicine. http://www.bioscience.org/2004/v9/af/1289/figures.htm Les antituberculeux • Pyrazinamide (4) • Effets indésirables: • Hépatotoxique. • En réduisant l'excrétion d'acide urique, elle peut occasionnellement entraîner des crises de goutte. Les antituberculeux • Les inhibiteurs de l’ARN polymérase – Les rifamycines Groupe Rifamycines Spectre d’action Large : mycobactéries (M. tuberculosis, MAC, M. leprae), staphylocoques, streptocoques, Neisseria, Listeria monocytogenes, divers bacilles à Gram négatif (dont Brucella). Mécanisme d’action Inhibent l’ARN polymérase bactérienne ADN-dépendante Exemples Rifampicine Rifabutine Rifapentine Remarques Actives sur les germes à développement intracellulaire Les antituberculeux CID 1996; 22 (Suppl 1) Les antituberculeux http://www.immunopaedia.org.za/index.php?id=48 1 Les antituberculeux • Les rifamycines • Effets indésirables: • Élévation des transaminases d'origine hépatique. • Thrombocytopénies et neutropénies. • Coloration orangée à l'urine (fausse hématurie). Les antituberculeux • Rifamycines (2) • La rifampicine est un inducteur enzymatique. • La prise de rifampicine peut: – Accélérer le catabolisme de divers médicaments comme les œstroprogestatifs; – Provoquer l'apparition de porphyries. • La rifabutine a un effet inducteur enzymatique, mais moindre que celui de la rifampicine. Induction enzymatique: induction du CYP3A4 par la rifampicine et pharmacocinétique des contraceptifs oraux Concentrations plasmatiques de l’éthinylestradiol (35µg, une prise orale) seul ou après 14 jours de rifampicine (600mg/j). EE₂ seul EE₂ + rifampicne P. Barditch-Crovo et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics 65, 428-438 (April 1999) Les antituberculeux Les antituberculeux MSPP-PNLT, NORMES PRISE EN CHARGE DE LA TUBERCULOSE MUTI RESISTANTE TB/MDR, Août 2010 WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis, 2016 update Les antituberculeux Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 54, 593 602 Les antituberculeux • L'éthionamide • Antituberculeux analogue structural de l’isoniazide. • Prodrogue activée par la monooxygénase EthA. • Inhibe le complexe FAS-II. • Nombreux effets indésirables digestifs et neurologiques. http://jem.rupress.org/content/204/1/73.ful l Les antituberculeux http://www.immunopaedia.org.za/index.php?id=26 1 Les antituberculeux • Thiacétazone • Inhibiteur de la biosynthèse des acides mycoliques. • Inhibe la β-hydroxyacyl-ACP déshydratase du complexe FAS-II. Les antituberculeux The Journal of Biological Chemistry, 287, 38434-38441 Les antituberculeux • D-Cyclosérine • Ou d-4-amino-3-isoxazolido ne. • Inhibe la synthèse de la paroi bactérienne en agissant comme analogue de la D-alanine. Les antituberculeux • D-Cyclosérine (2) • Inhibe de manière compétitive l'alanine racémase qui est l'enzyme permettant la conversion de L-alanine en D-alanine. • Inhibe aussi la D-alanyl-D-alanine synthétase, autre enzyme intervenant dans la construction de la paroi bactérienne. Les antituberculeux • Térizidone • Inhibiteur de la biosynthèse du peptidoglycane. • Inhibe les enzymes: – L-ALA perméase – L-ALA racémase – D-ALA-D-ALA synthétase • Métabolisée en 2 molécules de D-cyclosérine. J Bras Pneumol. 2010;36(5):641-656 Les antituberculeux http://immunopaedia.org.za/index.php?id=261&tx_felogin_pi1%5Bforgot%5D= 1 Les antituberculeux • Cyclosérine/térizidone • Pharmacocinétique • Absorption orale rapide. • Biodisponibilité de 70 à 90%. • Pas de fixation aux protéines plasmatiques. • Demi-vie plasmatique de 10 h. • Excrétion rénale à 70% sous forme intacte, le reste dans les fèces. J Bras Pneumol. 2010;36(5):641-656 Les antituberculeux • L’acide para-amino-salicylique (PAS) • Inhibiteur de la dihydroptéroate synthase. • Pourrait inhiber la synthèse de mycobactines, chélateurs utilisés par le bacille tuberculeux pour prélever le fer dans le milieu extérieur. J. Biol. Chem. 2013, 288:23457 Mécanisme d’action du PAS Les antituberculeux • PAS (2) • Pharmacocinétique • Demi-vie plasmatique d’1 h. • Pénétration intra-bactérienne passive. • Il faut des concentrations très élevées pour obtenir un effet bactériostatique (10-12 g). • Métabolisation intestinale et hépatique par acétylation. • Elimination rénale à 80% par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. J Bras Pneumol. 2010;36(5):641-656 Les antituberculeux • Bédaquiline (TMC207) • Diarylquinoline inhibiteur de l’ATP synthase mycobactérienne. • Aucune action sur l’ATP synthase humaine. • Nouveau médicament pour la TB multirésistante. Les antituberculeux Cible de la bédaquiline au niveau de l’ATP synthétase mycobactérienne PLoS ONE, 7 August 2011, Volume 6, Issue 8 Les antituberculeux Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 54, 593–602 WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis, 2016 update Autres antimycobactériens • Prise en charge d’autres mycobactérioses – Lèpre (M.leprae) – Infection à MAC (M. avium complex) – Autres mycobactérioses atypiques (M. ulcerans, M. marinum, M. chelonae, etc.) Autres antimycobactériens SEMINARS IN RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE, VOLUME 29, NUMBER 5 , 2008 Autres antimycobactériens http://emedicine.medscape.com/article/220455-treatme nt Autres antimycobactériens • La dapsone, ou 4,4'-diaminodiphénylsulf one. • Sulfone analogue structural du PABA. • Inhibiteur de la dihydroptéroate synthase. • Lentement mais quasi-totalement absorbée par le tube digestif après administration orale. Autres antimycobactériens Mécanisme d’action de la dapsone http://depts.washington.edu/hivaids/oip/case1/discussion.htm l Autres antimycobactériens • Dapsone (2) • Effets indésirables : • Méthémoglobinémie chez les patients déficients en NADH-méthémoglobine réductase. • Anémie. • L'adjonction de fer à la dapsone pour réduire le risque d'anémie augmente le risque infectieux et stimule peut-être la croissance tumorale. • Exacerbation de la lèpre en début de traitement par libération possible uploads/Sante/ les-antituberculeux.pdf