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RÉPUBLIQUE ALGÉRIENNE DÉMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTÈRE DE L’ENSEIGNEMENT SUP

RÉPUBLIQUE ALGÉRIENNE DÉMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTÈRE DE L’ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR RÉPUBLIQUE ALGÉRIENNE DÉMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTÈRE DE L’ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR Université Mohamed Seddik Ben Yahia – Jijel Faculté des des Sciences Exactes et de la matière Département de Chimie Médicaments de l’hémostase Médicaments de l’hémostase primaire : antiagrégant Chargé de module: : KOUAHI Amani 2020/2021 1 Plan de travail Introduction 1. Définition 2. Histoire de l'aspirine 3. Les différents classes de médicament Structure 4. MÉCANISMES D’ACTION l’aspirine (et des anti-inflammatoires) inhibe la production de thromboxane A2, les inhibiteurs des phosphodiestérases, Les thiénopyridines et les cyclopentyl-triazolo-pyrimidines Les antagonistes du récepteur plaquettaire glycoprotéique au fibrinogène 5. La synthèse de thromboxane 6. Propriétés pharmacocinétiques 7. implications pharmacodynamiques 8. Posologie 1. Adulte Voie orale 2. Enfant et nourrisson Effets indésirables Conclusion Références 2 Introduction : L'hémostase est l'ensemble des phénomènes du sang et des vaisseaux sanguins prévenant ou permettant l'arrêt de l'écoulement du sang et ainsi, contrôlant physiologiquement le retour à une circulation normale. Une séquence d'activation physiologique et moléculaire s'enclenche pour éviter le saignement en cas de brèche vasculaire. Celle-ci aboutit à la formation d'un caillot sanguin sur son site actif (la brèche vasculaire), grâce à des processus de régulation. L'hémostase peut être décrite schématiquement en plusieurs étapes : -le temps de réaction vasculaire (concerne la contraction de l'endothélium) ; -le temps plaquettaire (premier élément interne au sang réagissant : les plaquettes) ; -le temps de coagulation (activation de facteurs de coagulation menant à la formation d'un caillot) ; -la fibrinolyse (post-coagulation avec destruction du réseau de fibrine et donc du caillot). Le processus d'hémostase peut dysfonctionner sous de nombreux aspects et de par ce fait amener au développement de nombreuses pathologies. La connaissance de ce processus permet d'adapter les soins aux individus souffrant de problèmes hémostatiques et leurs caractéristiques. 3 1. Définition : Les anti-agrégants plaquettaires comprennent plusieurs catégories de substances de mécanismes moléculaires d’action différents mais aboutissant tous à l’inhibition de l’agrégation plaquettaire : les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 1 (COX) dont le chef de file est l’aspirine qui inhibent la voie du Thromboxane A2, les inhibiteurs de la voie de l’ADP et les antagonistes des récepteurs GpIIbIIIa. 2. Histoire de l'aspirine : L’aspirine est l’un des médicaments plus anciens. Les Grecs utilisaient déjà l’écorce de saule blanc, qui contient le principe actif de l’aspirine, pour soulager fièvres et douleurs. C’est au XIXe siècle que plusieurs chimistes s’attèlent à la synthèse de l’acide acétylsalicylique. La production industrielle est mise au point par Bayer qui dépose la marque « Aspirin » en 1899. L’aspirine, fabriquée par la Société chimique des usines du Rhône, arrive en France en 1908 et le brevet allemand tombe dans le domaine public dix ans plus tard, lors des négociations du Traité de Versailles. Aujourd'hui, son utilisation s'est élargie à la prévention des maladies cardiovasculaires et ne se limite plus au traitement de la fièvre et de la douleur. 3. Les différents classes de médicament :  Inhibiteurs de la cyclooxygénase-1 o L'aspirine (acide acétylsalicylique) entraîne une inhibition irréversible de cette enzyme, entraînant la baisse du thromboxane-A2. 4 D'autres médicaments jouent de manière non spécifique sur la cyclooxygénase (1 et 2), entraînant un effet antiagrégant mais aussi d'autres effets (par l'intermédiaire de la cyclooxygénase 2), ce qui fait qu'ils ne sont pas utilisés dans ce cadre. Ce sont en particulier les anti- inflammatoires non stéroïdiens. o La reine des prés (spiraeaulmaria ou filipendulaulmaria) et le saule blanc (salix alba) contiennent des dérivés salicylés qui, après oxydation, deviennent de l'acide salicylique, molécule apparentée à l'aspirine.  inhibiteurs des récepteurs de l'adénosine diphosphate (Thiénopyridines) : ils se fixent de manière irréversible sur le récepteur P2Y121. o clopidogrel (Plavix) o ticlopidine (Ticlid) o prasugrel (Efient)  inhibiteurs de la phosphodiestérase o dipyridamole (son mécanisme d'action n'est cependant pas clair2) o cilostazol  inhibiteurs de la glycoprotéine IIB/IIIA (uniquement usage intraveineux) : ils empêchent le fibrinogène de s'attacher aux glycoprotéines IIB/IIIA plaquettaires, et donc, leur agrégation2. o abciximab (ReoPro) o eptifibatide (Integrilin) o tirofiban (Agrastat)  Les analogues de l'adénosine triphosphate sont des inhibiteurs réversibles du récepteur P2Y12 (contrairement aux inhibiteurs des récepteurs de l'adénosine diphosphate (Thiénopyridines). o Ticagrelor (Brilique), donné par voie orale ; 5 o Cangrelor (en cours de développement), donné par voie intraveineuse ; o Elinogrel.  Les inhibiteurs des récepteurs de la thromboxane agissent sur la même voie que l'aspirine mais plus en aval. les tests ne montrent cependant pas de supériorité par rapport à cette dernière3.  Les inhibiteurs du récepteur à la thrombine se fixe sur le récepteur PAR-1 plaquettaire. Ils sont actuellement en cours de test (Vorapaxar, Atopaxar). 4. Structure : 5. MÉCANISMES D’ACTION En dehors des mécanismes d’action généraux décrits dans le résumé du chapitre, il est nécessaire de détailler ici le mécanisme d’action des agents antiplaquettaires. Les principaux agents antiplaquettaires agissent soit sur l’activation, soit sur l’agrégation plaquettaire : 6  l’aspirine (et des anti-inflammatoires) inhibe la production de thromboxane A2, puissant activateur plaquettaire, à partir de l’acide arachidonique en bloquant la cyclo-oygénase plaquettaire.  les inhibiteurs des phosphodiestérases, comme le dipyridamole, agissent sur le métabolisme plaquettaire en augmentant la concentration intraplaquettaire en AMPc et en inhibant la recapture de l’adénosine.  Les thiénopyridines et les cyclopentyl-triazolo-pyrimidines agissent sur la voie d’activation plaquettaire dépendant de l’adenosinediphosphate (ADP), en bloquant le récepteur plaquettaire à l’ADP ou son récepteur purinergique P2Y12.  Les antagonistes du récepteur plaquettaire glycoprotéique au fibrinogène (GPIIbIIIa) inhibent l’agrégation plaquettaire en bloquant la fixation du fibrinogène à son récepteur plaquettaire. Compte tenu de leurs différents mécanismes d’action, il est possible d’associer ces antiplaquettaires entre eux afin d’augmenter leur efficacité et prix d'un sur- risque hémorragique systématique. 6. La synthèse de thromboxane : La synthèse persistante de thromboxane A2 Le mécanisme phare de la résistance à l'aspirine semble être le défaut d'inhibition de la synthèse du TXA2. Deux mécanismes différents ont déjà été avancés : - l'expression accrue transitoire de la Cox-2 : cette isoforme néo-synthétisée est mal inhibée par l'aspirine au sein des jeunes plaquettes issues de la mégacaryopoïèse; - la coopération métabolique intercellulaire : une source extra-plaquettaire de TXA2 existe via les monocytes/macrophages avec l'induction de la Cox-2 dans les contextes inflammatoires .Eikelboom et al ont révélé la pertinence clinique du dosage du TXB2 urinaire, témoignant de la synthèse résiduelle de TXA2 chez les patients dits résistants, et qui est corrélé à la récidive thrombotique chez des patients a haut risque vasculaire .L'existence de la Cox-2 insensible à l'aspirine et la 44 7 néosynthèse de TXA2 au sein des plaquettes jeunes restent encore très controversées . 7. Propriétés pharmacocinétiques : implications pharmacodynamiques : L’aspirine subit un très intense métabolisme de premier passage hépatique. Elle est hydrolysée au niveau du sang et des tissus par les estérases en acide salicylique et acide acétique. Aux très faibles doses d’aspirine (30 mg/j), l’aspirine est ainsi presque complètement métabolisée lors de son premier passage hépatique et seul son métabolite l’acide salycilique (inhibiteur lui-même aussi mais de manière réversible de la COX 1) se retrouve présent dans la circulation systémique. A ces doses, l’agrégation irréversible des plaquettes s’effectue ainsi uniquement lors de son passage dans la circulation porte. Comme cette inhibition est irréversible et comme les plaquettes ne peuvent resynthétiser la cyclo- oxygénase, l’administration répétée de ces faibles doses d’aspirine va induire 8 une inhibition cumulée de l’agrégation plaquettaire par addition lors de chaque passage des plaquettes au contact de l’aspirine dans la circulation porte. Au bout de quelques jours l’inhibition de l’agrégation plaquettaire est complète et sélective, avec une inhibition minimale de la synthèse des prostaglandines dans les tissus périphériques et notamment les artères, préservant ainsi en théorie la synthèse de la prostacycline, prostanglandinevasorelaxante et inhibitrice de l’agrégation plaquettaire. Aux doses plus fortes d’aspirine, l’inhibition de la cyclo-oxygénase n’est plus sélective de la cyclo-oxygénase plaquettaire. 8. Posologie : 1. Adulte Voie orale : - Douleurs d’intensité légère à modérée et/ou états fébriles : 1 gramme trois fois par jour en prises espacées d’au moins 4 heures. Le patient doit être informé de ne pas utiliser l’acide acétylsalicylique pendant plus de 3 jours en cas de fièvre et de 5 jours en cas de douleurs sans l’avis d’un médecin ou d’un dentiste. Cette posologie est à réduire chez le sujet âgé. - Rhumatismes inflammatoires : 3 à 6 grammes maximum par jour, à répartir en 3 ou 4 prises espacées de 4 heures minimum. Cette posologie est à réduire chez le sujet âgé. - Prévention secondaire (y compris dans les situations d’urgence) après un premier accident ischémique myocardique ou cérébral lié à l’athérosclérose : 160 mg ou 300 mg par jour. - Prévention secondaire en traitement chronique après un premier accident ischémique myocardique ou cérébral lié à l’athérosclérose : 75 mg par jour. 2. Enfant et nourrisson : 9 Douleurs d’intensité légère à modérée et/ou états fébriles 50 mg/kg maximum par jour en au moins trois prises espacées d’au moins 4 heures. Effets indésirables : Ils sont la conséquence de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. Aux doses usuelles, le principal effet indésirable est l’intolérance gastrique. En uploads/Sante/ definition.pdf